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糖皮质激素在哮喘治疗中的临床应用

2015/06/03

  葛爱　　黄茂
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）210029

 
   支气管哮喘(简称哮喘)是一类常见的慢性呼吸道疾病，是由多种细胞（淋巴细胞，树突状细胞，嗜酸性粒细胞）和细胞因子参与的气道慢性炎症伴气道高反应性疾患，近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势。随着免疫病理等方面研究的进展，目前逐步认识到气道慢性炎症是哮喘发病的核心问题。糖皮质激素（gucocorlicoid，GC）因其强大抗炎作用，仍是治疗哮喘的最主要的治疗药物，可以控制气道炎症，改善哮喘的症状及肺功能，减轻病情恶化的进程和频度，降低哮喘的病死率。GC在不同严重程度哮喘的使用方法有所不同，如何正确合理的使用GC亦为临床关注和研究的热点。

   一、GC在哮喘中的作用机制

   GC对哮喘气道炎症作用机制复杂，主要通过与细胞浆的糖皮质激素受体(gluconicostemid receptor，GR）结合， 形成GC/GR复合体后转运至核内，影响多种转录因子及激酶调节基因的转录。 一方面，GC与GR的相互作用可促进丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（mitogen-activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1）的转录，MKP-1作为一种抗炎蛋白能够抑制促细胞分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路从而发挥抗炎作用。 另外GC通过组蛋白去乙酰化酶2（histone deacetylase 2，HDAC2）的活性抑制促炎基因（nuclear factor-kappa B, NF- kB; activating protein-1, AP-1).）的转录，从而抑制炎症的产生。具体的药理作用体现在以下几个方面：①抑制多种炎症细胞包括巨噬细胞（macrophages）、嗜酸性粒细胞（eosinophilic granulocyte）、T淋巴细胞（T lymphocytes）、肥大细胞（mastocyte）、树突状细胞（dendritic cell）和气道上皮细胞（epiIhelial cell）等的迁移及活化；②抑制多种炎症因子如白细胞介素（intedeukins-1，IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13）、粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）等的产生；③干扰白三烯（leukotrienes）,磷脂酶A（phospholipase A2）、一氧化氮合酶（nitric oxidesynthase）、血小板活化因子（plateletactivating factor）等炎症介质的产生和释放；④增加抗炎基因及抗炎蛋白的表达；⑥增加气道平滑肌β2受体对其激动药的敏感性；⑦抑制粘液的分泌；⑧降低气道高反应性。

   二、GC的用药方式

    1、吸入用药  吸人型糖皮质激素（inhaled glucorticosteroids，ICSs)是长期控制哮喘的非常有效的药物，具有较强的局部抗炎作用，可预防哮喘发作。通常需要连续、 规则吸入1周后方能奏效，轻、中度以上的哮喘需要长期入糖皮质激素。对于季节性哮喘发作者，在预计发作前2-4周开始连续、规则地吸入糖皮质激素。

    2、口服用药 急性发作期病情严重的患者可以短期口服糖皮质激素（OCS），以防病情的恶化。全球哮喘防治创议（GINA）中指出以下几种患者：①对于缓解药联合控制药作用2-3天仍无效的患者；②病情迅速恶化或者PEF、FEV1<60%预计值或个人最佳值的患者；③既往有病情突然严重恶化病史的患者。给予OCS 5-7天，一般40-50mg.d-1。对于年龄在6-11的人群，推荐OCS使用3-5天，一般1-2mg/kg/d, 最大不超过40mg/d; 对于2-5岁的儿童，最大剂量不超过30mg；对于<2岁的婴儿，最大剂量不超过20mg。

    3、静脉用药 氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙为推荐全身使用的糖皮质激素，主要用于哮喘急性发作并防止其复发。静脉给药用于以下几种情况：①最初使用短效的β2受体激动剂不能够得到持续性的改善；②采用OCS病情持续恶化的；③既往病情恶化时需用OCS；④当病人出现恶心等消化，道症状或严重呼吸困难需要无创机械通气，不能服用OCS时。可静脉给予氢化可的松琥珀酸钠(按游离型氢化可的松计算)10 mg/kg/d，或甲泼泥龙40-80 mg/d，分次给予，少数患者病情控制后可序惯口服给药，疗程一般为5-7 d。

   三、ICSs的临床常用剂型及合理应用
 

   ICSs的临床常用剂型分为以下几种：①气雾剂：目前临床上常用的ICSs有4种。二丙酸倍氯米松(beclometasonedipmpionate，BDP，如必可酮)1967年上世，布地奈德(budesonide，BUD，如丁地去炎松、普米克1974年上世，丙酸氟替卡松(fluticasone propionate，FP，如辅舒酮)1993年上世，环索奈德(ciclesonide，CIC)2004年上世。②干粉吸人剂：包括二丙酸倍氯米松碟剂、布地奈德都保、丙酸氟替卡松准纳器等。一般而言，干粉吸人装置使用比气雾剂方便，吸人下呼吸道的药物量也较多，局部不良反应轻，是目前较好的剂型。③雾化溶液：布地奈德溶液经以压缩空气或高流速氧气为动力的射流装置雾化吸人。该种方法对患者吸气配合要求不高、起效较快(数小时内)，故适用于哮喘急性发作和重度哮喘发作时的治疗。此外，还有糠酸莫米松(mometasone fumate，MF)，氟尼缩松(fnunisolide，FLU)和曲安奈德(triamicinolone acetonide，TAA)等。在国内使用的主要是BDP、BUD和FP。这几种ICSs临床使用的抗炎活性大小依次为：MF≈FP>BUD>TAA>FLU。ICSs是长期治疗哮喘的首选药物，GINA推荐的每天剂量及由低至高剂量的规定及相互间的剂量换算，见下表。


    ICSs 能够明显的改善哮喘的症状，减少急性加重的危险，降低住院率及死亡率。研究表明尽早给予ICS 能够更好的改善肺功能，ICSs规范化治疗FEV1在数天内得到改善，并在2月内达到稳定。哮喘患者伴有不明显症状，但存在一个以上的危险因素，肺功能的下降，过去一年急性加重需要OCS的应给予低剂量的ICS；有哮喘症状或者需要短效β2受体激动剂多于2周一次也应给予低剂量ICS; 哮喘多年伴有夜间憋醒多于一周一次，并存在危险因素的，应给予中/高剂量的ICS或低剂量的ICS联合长效β2受体激动剂；难治性哮喘和急性加重者应给予高剂量的ICS或者中剂量ICS联合长效β2受体激动剂。当哮喘症状稳定后，根据哮喘控制水平及时调整治疗方案，2015 GINA指南建议减量方案如下：(1)高剂量ICSs联合β2受体激动剂及OCS的患者，继续高剂量ICSs联合β2受体激动剂，减少OCS的剂量；（2）中-高剂量ICSs联合β2受体激动剂维持治疗患者，将吸入激素剂量减少50％；（3）联合吸人激素和口服缓释茶碱的患者，将吸入激素剂量减少约50％，仍继续使用缓释茶碱联合治疗；（4）单独吸人中一高剂量吸入激素的患者，将吸入激素剂量减少50％；(5)单独吸入低剂量激素的患者，可改为每日1次用药。若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年，并且哮喘症状不再发作，可考虑停用药物治疗。

   四、ICSs的优点及不良反应
 

   吸入给药是哮喘治疗的主要给药途径，药物直接作用于呼吸道，起效快，所需剂量小，全身不良反应少。ICSs的局部抗炎作用强，通过吸气过程给药，药物直接作用于呼吸道，通过消化道和呼吸道黏膜吸收进入血液的药物大部分被肝脏灭活，因此全身不良反应少。ICSs的局部不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后及时漱口、选用干粉吸人剂或加用储雾器可减少上述不良反应。ICSs全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。目前有证据表明，成人哮喘患者每天低中剂量ICSs，不会出现明显的全身不良反应。长期高剂量ICSs可能出现的全身不良反应包括皮肤瘀斑、肾上腺功能的抑制和骨质疏松等。

   五、ICSs的依从性
 

   GC是当前控制哮喘发作最有效的药物，临床治疗观察表明，ICSs可有效控制哮喘症状的发作，增进肺的功能，提高哮喘患者生活质量。ICSs依从性和哮喘急性发作风险之间是一种始终如一的保护性关系。量化后即是每增加25％的用药依从性就意味着哮喘急性发作的风险降低11％。在哮喘控制欠佳的患者中，应用ICSs依从性大于75％的患者可以显著降低哮喘急性发作的风险。有学者估计24.4％的哮喘患者的急性发作可以通过改善依从性而得到预防。ICSs有较好的炎性控制作用，减少微血管渗漏，提高β2受体的敏感性，还可预防和改善气道重塑。GC已成为目前控制哮喘较为理想的药物，并且有良好的依从性。


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