抗IgE在哮喘治疗中的应用
2015/06/03
王晓月 黄茂
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）210029
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）210029
支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞包括气道炎性细胞、结构细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞及气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。研究表明，随着哮喘严重度的增加，不仅增加了住院率和死亡率，还加重了社会的经济负担。过敏性哮喘主要是由IgE介导的过敏原的免疫反应。抗炎治疗对大多数哮喘是有效的，但仍有一些病人在吸入大剂量糖皮质激素或全身使用糖皮质激素后不能完全控制症状（约占到了5%），称难治性哮喘。抗IgE治疗在难治性哮喘的治疗中具有重要价值。
1、哮喘治疗现状
临床哮喘治疗需要遵循长期规范原则，2014年全球哮喘防治倡议(GINA)根据哮喘的控制水平列出了五级治疗方案，并强调应对哮喘患者进行哮喘知识教育，避免接触过敏原。在治疗过程中，需不断评估哮喘的控制水平，并进行治疗方案的调整。目前在哮喘规范化治疗中主要治疗药物有口服和吸入型糖皮质激素(ICS)、长效和短效β受体激动剂(LABA和SABA)、抗胆碱药、茶碱、白三烯受体拮抗剂及抗组胺药等。ICS是目前最有效的抗炎药物，后面几种为其补充、辅助治疗手段。糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂等，都是在炎症介质已经释放后才发挥作用。尽管大部分慢性持续哮喘患者应用ICS和LABA后症状明显改善，但仍有部分哮喘患者接受上述治疗症状得不到有效控制，甚至加上其他药物如白三烯受体拮抗剂或茶碱仍不能完全控制。
2、IgE与哮喘
IgE是介导I型变态反应的主要免疫蛋白，在嗜碱性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞上存在着高亲和的IgE Fc受体(FceR I)，而在嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和血小板上均存在低亲和力的IgE Fc受体(FceR II，即CD23)。当患者首次吸入变应原，机体通过T淋巴细胞的传递，用B淋巴细胞合成特异性IgE。IgE能结合于高亲和的IgE Fc受体，也可结合于低亲和的IgE Fc受体。当机体再次吸入变应原时，可与结合于FceR I上的IgE形成抗原-抗体复合物，使FceR I交联，合成并释放组胺、白三烯等炎症介质。只需交联15％～20％的FceR I即可引起肥大细胞／嗜碱性粒细胞大量释放炎症介质，从而导致平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎性细胞浸润。炎性细胞在上述炎症介质的作用下又可分泌多种介质，使气道病变加重，炎性细胞浸润增加，导致哮喘病变进展。
哮喘患者对变应原刺激可产生速发型和迟发型反应。速发型反应以气道血管扩张、水肿及支气管收缩为特点；迟发型反应以持续的气道炎症反应，包括嗜酸性粒细胞、单核细胞和中性粒细胞的浸润为主。哮喘速发或迟发型反应均与IgE有关，IgE不仅激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞，而且激活树突状细胞及巨噬细胞等抗原递呈细胞。由此可见，在哮喘免疫反应的过程中，IgE起着关键作用。
3、抗IgE抗体
抗IgE抗体，如奥马珠单抗（重组人源化抗IgE单克隆抗体），用于治疗过敏性疾病，对有严重的过敏哮喘青少年和成人患者中有明确的疗效。抗IgE抗体通过与游离的IgE结合，显著的降低游离的IgE水平，抑制它们与细胞受体的连接。通过下调嗜碱性粒细胞、肥大细胞和树突细胞上的IgE高亲和受体，可有效防止炎症介质的释放，进而阻止哮喘的发生和发展。研究表明奥马珠单抗能够显著改善其他药物未完全控制的重症持续性及过敏性哮喘患者的症状和疾病控制、减少哮喘的急性发作、改善生活质量，并减少使用大量的糖皮质激素，且具有很好的耐受性。
4、抗IgE临床应用
4.1在过敏性哮喘中的应用
奥马珠单抗不仅抑制肥大细胞和嗜碱细胞反应，而且对炎症细胞如嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等有着抑制作用。
4.2在重症哮喘中的应用
重症哮喘及难治性哮喘一直作为临床难题困扰着我们。重症哮喘定义为吸入高剂量皮质醇激素（等量1000微克丙酸倍氯米松）以及长效β2受体激动剂后哮喘的症状持续，在联合白三烯受体拮抗剂和茶碱类治疗基础上，仍需要全身性激素维持治疗。
GINA指南对重症哮喘的治疗推荐高剂量的吸入皮质醇激素加上LABA，如果必要，可以增加一种治疗。目前一些研究表明，奥马珠单抗作为未完全控制的重症持续性哮喘的辅助治疗是有益的。INNOVATE研究特别评估了奥马珠单抗作为辅助治疗在重症哮喘人群中应用的安全性和有效性。在这项试验中，纳入了年龄12-75岁重症持续性哮喘的患者（GINA中3-4级，尽管在临床中采用第4步治疗），评估疗效的主要指标是临床上哮喘急性发作的频率（哮喘症状加重需要应用全身激素治疗）。419名被纳入有效性分析（奥马珠单抗组209人，安慰剂组210人），在调整了各组平衡后，奥马珠单抗组较安慰剂组急性发作次数减少26.2%。与安慰剂组相比，奥马珠单抗治疗减少了重症哮喘的急性发作（0.24 vs 0.48，p=0.002）。奥马珠单抗与安慰剂相比，显著的改善了AQLQ（哮喘生活质量评分问卷）。接受奥马珠单抗治疗的人与安慰剂组相比，很大一部分获得了临床意义上的改善（＞0.5分）“Ｒeal life”研究证实奥马珠单抗在重症持续性过敏性哮喘患者中的有效性和耐受性，包括法国的一项观察性研究，德国奥马珠单抗上市后的监测前瞻性试验、比利时的PERSIST研究，以及基于美国65名患者的小型的问卷调查，他们均使用奥马珠单抗治疗超过16个星期。
在法国的观察性研究中，研究者评估了154名患者，与治疗前一年相比，坚持治疗5个月的患者，急性发作（需口服糖皮质激素）每年减少了62%，急诊就诊率减少65%，住院率减少29%。观察280名随访6个月的患者结果显示，在应用抗IgE抗体治疗6个月后，76%患者能够减少白天症状、84%减少夜间症状、82%减轻急性加重频率、81%减少临时医疗救助、78%减少住院次数，显著改善患者的生活质量（AQLQ从2.9分提高到4.5分）。调查显示，82%的医生和86%的患者认为奥马珠单抗治疗是有效的。
在PERSIST研究中，Brusselle评估了158名患者使用奥马珠单抗15周和52周的功效。结果表明使用16周与52周奥马珠单抗，治疗效果（GETE）、AOLQ的总分改善＞0.5分及急性加重频率均明显改善，但两组间并无明显差异。
Niven等人发现在33名服用糖皮质激素的患者中，加入奥马珠单抗治疗后，18人（54.5%）减少了他们的基础用量，8人（24.2%）已经完全停用糖皮质激素。糖皮质激素的相对减少率为49%（22.6–11.6 mg，等量的泼尼松龙）在这些研究中均表明抗IgE治疗是安全的并且可以耐受的，它的副反应事件与安慰剂组类似。
5、抗IgE单抗临床应用问题
很多研究均表明应用奥马珠单抗的耐受性较好，常见的不良反应为药疹、注射部位反应、病毒感染、上呼吸道感染、鼻窦炎、头痛、咽喉炎等不适。但因其使用费用较高，目前推荐方案为：①常规治疗控制不佳的难治性过敏性哮喘②需要使用高剂量糖皮质激素的重度过敏性哮喘③有频繁发作、恶化风险的中度过敏性哮喘④协助ICS减量或撤出激素。
Corren在包括7500名患者（包括成人、青少年、儿童）的15项随机多中心研究中评估了奥马珠单抗的安全性。所有患者均有严重的顽固的过敏性哮喘，大多数患者接受奥马珠单抗治疗24周，剂量是每四周150-300mg，或者每两周225 mg，300 mg，375mg，各组间的不良反应是类似的。大多数不良反应是轻微的或中度的。常见的不良反应是鼻咽炎，实验室参数并未表明其对血细胞、肝肾功能有影响。考虑到其花费大，目前作为改善生存质量的辅助治疗。
Busse等的研究强调过敏原的接触和致敏在儿童哮喘严重程度中的作用，在儿童、青少年、成人中增加奥马珠单抗治疗时，能进一步改善哮喘的控制，几乎消除了季节性的急性加重，减少了对控制哮喘的其他药物的需求。
6、抗IgE新进展
目前可用于临床的唯一一个生物制剂为奥马珠单抗，考虑其局限性，许多研究正在探索对IgE呈现高亲和力的新的单克隆抗体，如：ligelizumab（QGE031）和lumiximab，且与低亲和力的IgE受体存在相互作用。目前正在研究中的许多针对不同靶点的新的生物制剂，为不同哮喘表型的患者选择合适的药物，从而达到个体化治疗。最有前景的是针对TH2细胞因子模式及相关受体，如IL-2（达克珠单抗）和IL-13(lebrikizumab) 或伴随嗜红细胞增多症患者中的IL-5（美泊利单抗,reslizumab和benralizumab）。识别不同的生物标记，指导病人的个体化治疗，是未来治疗哮喘的一种新策略，在临床上的应用前景广泛。
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