抗IgE治疗的前景与展望
2015/02/25
林江涛
卫生部中日友好医院呼吸内科 100029
卫生部中日友好医院呼吸内科 100029
自1967年日本学者Ishizaka等首次发现IgE以来，有关IgE的研究已取得了较多进展。IgE受体分为高亲和力受体（FCεRI）和低亲和力受体（FCεRII或CD23）两种，FCεRI主要表达于肥大细胞、嗜碱粒细胞以及抗原递呈细胞（如树突状细胞）等表面；而FCεRII则主要表达于气道平滑肌细胞、单核细胞、B细胞等表面。
IgE在过敏性疾病的炎症反应中发挥了重要作用，尤其是速发相反应，但同时也参与迟发相反应。变应原首次进入易感者体内诱导产生的特异性IgE可与肥大细胞与嗜碱粒细胞表面的FCεRI结合，致敏效应细胞，当变应原再次进入易感者体内并与特异性IgE相结合时，可导致FCεRI发生交联反应，促发肥大细胞核嗜碱粒细胞脱颗粒反应，释放组胺、前列腺素和白三烯等炎性介质，即发生速发相变态反应。抗原递呈细胞对于变应原的摄取、加工递呈，促使Th2细胞的分化并分泌Il-4等细胞因子，可以级联扩大IgE的生成，而FCεRII/CD23同样对于IgE的生成具有正调节作用。
血清免疫球蛋白E(IgE)和特异性IgE水平增高是哮喘的主要临床特征，也是引起哮喘发生发展的关键环节之一。血IgE水平与哮喘患病存在着直接的联系，当IgE水平指数增高时，哮喘发病率也直线上升，这其中也包括非过敏性（内源性）哮喘患者。关于IgE与内源性哮喘的关系也是近年来讨论的热点。有研究发现，抗-IgE治疗对于内源性哮喘患者同样有效，而有效性的解释存在两种假说，一是认为所谓“内源性”哮喘患者同样也是由于过敏因素致病，因为部分内源性哮喘患者虽然血特异性IgE正常，但是在气道上皮可发现升高的特异性IgE水平；二是认为虽然没有过敏因素的参与，但是升高的IgE水平和FCεRI表达可抑制树突状细胞对于抗病毒反应中的固有免疫的调节功能，导致哮喘的急性加重。
除了气道炎症中的作用外，IgE还被发现参与了哮喘患者的气道重塑，导致平滑肌细胞增生、杯状细胞化生、新生血管的生成及气道纤维化。
对于IgE分子作用机制的深入理解促进了以IgE炎症途径为治疗靶点的药物研发。抗抗IgE治疗通过减少游离IgE水平，导致表达于肥大细胞，嗜碱性粒细胞和树突状细胞的高亲和力IgE受体（FcεRI）减少，减少炎症标志物，从而发挥疗效。奥马珠单抗是第一个靶向针对IgE，人源化的IgE单克隆抗体。在中国，奥马珠单抗尚未获批上市。而在国外，奥马珠单可抗用于6岁或12岁及以上的儿童、青少年和成人的重度持续性过敏性哮喘患者的治疗，减少哮喘急性发作次数，减少吸入激素的使用，改善哮喘相关的生命质量，减少住院及急诊次数，并具有良好的安全性。最常见的不良事件是短暂的注射部位反应。抗IgE治疗还能够预防和逆转气道重塑。研究发现，50％的奥马珠单抗治疗者可出现上皮网状基底膜（RBM）增厚的减少，进一步说明奥马珠单抗可阻止气道重塑。2014年GINA把奥马珠单抗推荐用于第5级重度哮喘患者的治疗（A级证据），而2011年中华医学会哮喘学组制定的《难治性哮喘诊断与处理专家共识》也同样推荐奥马珠单抗用于难治性哮喘患者的治疗。
此外，抗IgE治疗还可能应用于其他疾病领域。在治疗ABPA（变态性支气管肺曲菌病）中，可降低急性加重率，减少口服激素的使用；在过敏性鼻炎中，可明显缓解症状、减少急救药物使用、改善生命质量。未来，抗IgE治疗可能用于过敏性鼻炎，特应性皮炎，慢性荨麻疹，血管性水肿，特发性过敏症等疾病。新的研究发现，抗IgE治疗用于实体瘤，可能优于相应的IgG类抗体。
其他一些新的抗IgE治疗药物也在开发中。包括QGE031，其抗IgE能力是奥马珠单抗的12倍以上。属于FcεRI抑制剂的单克隆抗体12，属于FcεRII抑制剂的鲁昔单抗也在研发中。另外，选择性小分子的IgE抑制剂，也是过敏性疾病药物开发的一个方向。小分子化合物具有良好的生物利用度和药理学性质，安全性更佳，并且价格低廉等优点。
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