咳嗽高敏综合征
2014/12/29
俞绮虹 林燕萍
天津市胸科医院呼吸与危重医学科 300051
天津市胸科医院呼吸与危重医学科 300051
慢性咳嗽是患者就医的常见原因。在过去的几十年，通过评估和治疗慢性咳嗽的原因已经取得了显著的临床效果。但是，仍有相当大比例的咳嗽患者即使进行积极的评估仍原因不明。常见的相关因素如鼻炎、嗜酸细胞性支气管炎、哮喘或胃食管返流可能不是咳嗽的根本原因，而只是触发因素。用“慢性咳嗽高敏综合征”这一新的概念可以使我们进一步提高对慢性咳嗽的理解和处理。该观点认为慢性咳嗽是一种具有“咳嗽高敏”的共同内在机制的独立的综合征，它是中枢和外周神经系统复杂相互作用的总和。咳嗽高敏是各种与慢性咳嗽相关疾病的一个共同的内在组成部分。慢性咳嗽的治疗目的是控制咳嗽反射，或使咳嗽反射正常化。
慢性咳嗽是一个古老的难题。咳嗽是保护自身免受有害物吸入的不可缺少的防御机制[1]。但是，咳嗽也是患者就医的最烦恼的症状之一。由于慢性咳嗽在普通人群中具有高的患病率（3-33%）[2]，其对生活质量有显著的影响，因此具有临床挑战性。
在过去，慢性咳嗽被认为是呼吸道感染或慢性支气管炎引起的伴随症状，与卫生条件差、高的污染/烟草暴露相关[3]。但是，现发现慢性咳嗽患者并不局限于这些因素。直至今日，慢性咳嗽被认为主要是以下三种疾病的结果：鼻炎（鼻后滴流综合征或上气道咳嗽综合征），嗜酸细胞性气道炎症（哮喘或非哮喘性嗜酸细胞性支气管炎）以及胃食管返流性疾病。但是，临床上经常会见到不少患者（12-42%）尽管给予积极努力的诊断和治疗，仍不符合上述任何类别[2]，因此被称为特发性难治性咳嗽[5]。另一困惑是仅一小部分患有这些常见疾病的患者会出现咳嗽。此外，尽管根据已诊断的病因给予特异性治疗，很多患者的咳嗽并不能改善。目前诊断所用的“慢性咳嗽”是基于“不同的病程”提示“不同病因”的假设[6][7] [8]]。但由于不能完全解释其因果关系，而可能会造成临床误导。
最近一种不同的观点认为慢性咳嗽是一种具有“咳嗽高敏”共同内在机制的独立综合征[9] [10]。而原先被当作是咳嗽病因的常见疾病在此认为是触发因素。“咳嗽高敏综合征”(CHS)仍然是一个进化的概念实体，需进一步的临床证明。但是，新出现的证据支持该疾病的临床特征和机制见解[11] [12]。“咳嗽高敏”的新观点可能使我们对慢性咳嗽的理解和管理进一步提高。
咳嗽的调节：外周反射和大脑控制
咳嗽是一种具有特有声音的排斥运动行为，它可以自主地发生或通过神经反射产生（自觉或不自觉地）。也就是咳嗽是由于中枢和外周神经系统复杂相互作用的总和[13]。
首先，咳嗽反射是由气道内的外周感觉神经介导的。主要来自迷走神经节和颈静脉神经节的气道感觉神经参与了咳嗽反射。感觉神经纤维终止于气道上皮内和上皮下，感受来自于气道的刺激信号，并被激活。激活由各种离子通道介导，所产生的动作电位沿传入神经通路传导至延髓的孤束核。于是，传入信号经过整合决定发出咳嗽的传出信号。
但是迷走神经传入纤维不同种类的亚型，决定了它们对不同刺激的反应。对机械刺激的感受主要由Aδ咳嗽受体介导，它也对PH的快速改变起反应，但对辣椒素或缓激肽没有反应。
对化学刺激物和内源性炎性介质的识别主要由C-纤维参与。C-纤维在功能上分成两类。支气管C-纤维支配上气道，而肺C-纤维支配下气道。这些气道C-纤维通过表达不同感受器来执行化学感受功能。瞬时受体电位香草酸1（TRPV1）是一种众所周知的与咳嗽相关的疼痛感受器，它对高温、低PH值及辣椒素有反应。而TRPA1（锚蛋白1）是另一种最近发现的咳嗽感受器。这些TRP的上调或激活可能是促进咳嗽高敏的主要成分。但是并非每一次咳嗽都由反射引起，我们也可以自主地发起或抑制咳嗽，这表明更高级的大脑回路参与咳嗽的自主控制[14]。有趣的是即使在全麻下，刺激Aδ纤维仍可引起咳嗽反射，而C纤维的作用只有在清醒的时候保持。这意味着外周咳嗽反射与中枢神经系统的关系不同，对机械敏感的Aδ纤维的功能是气道保护的基础和根本，而对化学敏感的C纤维的功能更慢更复杂，与较高皮层水平的感知有关。在实践中，我们看到许多咳嗽患者咽喉有异常的感觉或刺激，导致“咳嗽冲动”和咳嗽行为。存在“咳嗽冲动”是一个提示外周和中枢咳嗽途径相联系的临床证据[15]。
咳嗽高敏与疾病的联系
临床上，慢性咳嗽患者通常仅对平常的刺激物如香水、温度改变或发声产生咳嗽反应。气道传入TRP受体上调可能是其病生理基础之一[16]。咳嗽高敏是各种与慢性咳嗽相关疾病的一个共同内在组成部分。并不是每一个三联征（哮喘、鼻炎或胃食道反流）的患者都咳嗽，表明这些疾病并不是咳嗽的根本，而是在一些患者中有关联。咳嗽高敏的特征是其基本的共同联系。个体之间的差异提示个体敏感性的作用。下面的讨论可发现常见的与咳嗽相关疾病中咳嗽高敏的作用。
哮喘与嗜酸细胞性支气管炎
咳嗽是哮喘和支气管炎的常见表现，但在1979年开始认识到慢性咳嗽可以是哮喘的唯一症状，即所谓咳嗽变异型哮喘。非哮喘性嗜酸细胞性支气管炎（NAEB）被认为是慢性咳嗽的主要原因，哮喘和NAEB的差别是气道内浸润的肥大细胞解剖分布的不同。Birring等证明无论是哮喘、嗜酸细胞性支气管炎或特发性咳嗽，咳嗽反射激活是慢性咳嗽患者气道内的常见现象且乙酰甲胆碱气道高反应性与咳嗽敏感性不相关。目前根据越来越多的证据提示肥大细胞在嗜酸细胞性疾病中是介导咳嗽高敏的主要效应细胞。
尽管其机制尚不确定，已确定嗜酸细胞性/变应性气道炎症与咳嗽高敏显著相关。在嗜酸细胞性气道内，内源性炎症介质像前列腺素或BK常常升高。最近，Grace等发现TRPA1和TRPV1通道是调节由PGE2和BK引起的咳嗽反射的关键调节因素[17]。内源性脂氧合酶产物如白三烯B4是TRPV1通道的强激活剂。 而TRPV1与难治性哮喘密切相关。
上气道疾病
过去认为鼻后滴流的机械刺激是咳嗽的可能机制，称为“鼻后滴流综合征”。现在认为其主要机制是鼻腔传入神经的上调或下调。虽然对鼻腔的直接刺激并不直接引起咳嗽而仅仅是喷嚏反射，但鼻内组胺或辣椒素刺激可以显著调节咳嗽反应（或引起咳嗽高敏）。鼻三叉神经传入刺激也导致C-fos在nTS表达，表明上气道神经源性炎症对咳嗽中枢敏感化的潜在作用[18]。最近对于气道内不同的感觉传入神经（三叉神经、嗅觉和迷走神经）和受体（TRPA1, TRPV1, 和TRPM8）之间潜在相互作用的发现可能有助于我们对上气道疾病相关咳嗽的新认识[19]。
反流性疾病
长期以来胃食道反流被认为是慢性咳嗽的一种原因。尤其是出现与已知反流疾病相关的上消化道机械异常包括食管裂孔疝及食管运动功能障碍时。当进行食道PH值测定时，患者可以有过度的酸反流，并且在酸反流的发生和咳嗽之间有密切的时间关系-所谓的症状关联概率或SAP证明这种关系[20]。随着技术的进步，人们认识到并非所有的胃食道反流都是酸性的。阻抗研究显示反流并不一定是酸性甚至可能是气体性质。这种气体性质而非酸性反流形式是一种可以发生于每个人的自然现象，并且是一种预防肠道气体膨胀和过度胀气的重要生理机制。在慢性咳嗽患者，由于对这种自然反流现象引起的相对无害和低度刺激的神经元高敏而导致咳嗽[21]。但是几乎没有客观的指标能够记录非酸反流的发生。尽管通过唾液胃蛋白酶评价为临床带来希望，但临床医生仍需要依靠反流症状指数或咳嗽特异性赫尔气道反流问卷进行调查。
病毒感染
病毒感染是急性咳嗽和亚急性咳嗽的常见原因。我们在急性呼吸道病毒感染期间经历咳嗽发作，并且对轻微的触发如温度改变、说话或位置改变更容易咳嗽。这种典型的咳嗽高敏表现也可以在慢性咳嗽患者中见到。临床研究也显示呼吸道病毒感染的患者在辣椒素咳嗽激发试验中阈值较低[22]。病毒感染中咳嗽高敏的作用可以推测呼吸道病毒经过进化引起咳嗽反射高敏使其可以播散得更远。最近发现了鼻病毒引起咳嗽高敏的特定机制。鼻病毒感染人类神经元细胞，通过调节感染细胞的可溶性因子产物，诱导TRPA1和TRPV1上调。由于特应性是鼻病毒感染和随后哮喘的危险因素，它们的相互作用可能是气道嗜酸细胞和咳嗽高敏密切关联的一个原因。
基于最近的临床、实验和流行病学发现，我们提出一些关于导致持续咳嗽高敏相关机制这个问题的线索。
临床上，慢性咳嗽主要见于中年女性，发病的高峰年龄在围绝经期，女性的比例是男性的两倍。ACEI类药物引起的咳嗽也在女性高发。至于女性比男性更多地发生咳嗽高敏，一种解释可能是雌激素-TRPV1联系[23]。涉及离子通道的各种疾病的发病机制与女性激素相关，如药物导致的心律失常或疼痛。在咳嗽激发试验中，青春期或成年后变得明显。发生咳嗽高敏有利于防止女性孕期吸入。另一种假设性的解释是大脑或感知反应的性别差异。在对疼痛的流行病学调查中同样地发现女性优势，并且对辣椒素的疼痛敏感性也观察到相似的性别差异。在其他的试验研究中，女性对物理或热刺激显示与男性不同的脑激活形式。这些性别的差异在慢性咳嗽应该是相似的。此外，反调节机制的缺陷如抑制通路的减弱也可能对慢性咳嗽起部分作用，如慢性咳嗽患者对辣椒素激发的最大咳嗽反应增加[24]。
由于老年人更易出现咳嗽，同时也有更多的合并症，在分析了韩国老年社区人群慢性咳嗽和各种合并症之间的关系后，发现慢性咳嗽与未控制的糖尿病和便秘的关系[25] [26]。虽然机制尚不清楚，它们之间潜在的联系可能是反流和咳嗽敏感。未治疗的哮喘、鼻炎、或酸反流也可能导致慢性化。遗传易感性也可以是一个病生理基础。通过对欧洲社区人口样本的分析发现在非哮喘成人TRPV1单核苷酸多态性（SNP）与咳嗽的基因联系。此外，神经激肽受体内的SNPs也与辣椒素敏感性相关。
总之，慢性化可能是由生物、神经、遗传以及免疫系统相互作用驱动的，也可以受环境因素如温度、感染、刺激物或污染物的影响[27]。咳嗽敏感性的发生在进化中对于保护气道有一些益处，但是也存在有害于健康的影响尤其是当出现合并症时。
通过应用咳嗽高敏的概念，我们的目的是控制咳嗽反射，或使咳嗽反射正常。大多数传统镇咳药物是作用于中枢的非选择性药[28]。最常用的镇咳药是阿片类药物。但阿片类药物对咳嗽治疗的确切作用和机制还不清楚。该类药并不能抑制辣椒素或柠檬酸诱导的咳嗽反应，并且在副作用及个体差异方面还有很多问题。吗啡仍然是几种对慢性咳嗽有效的药物之一[29]。神经安定剂是另一类作用于中枢的镇咳药，其中加巴喷丁最近强调其对慢性顽固性咳嗽的临床效果[30]，尤其对那些具有中央咳嗽敏感（喉过敏）的亚组患者，支持咳嗽高敏的观念。但是加巴喷丁不能有效地抑制外周辣椒素咳嗽敏感性，并且31%患者有副作用。普瑞巴林，巴氯芬和阿米替林是其它具有潜在镇咳作用的药物，它们的作用需要更令人信服的对照试验证明。未来期望通过选择性地阻断外周特定受体能够给治疗带来突破。 一种更有希望的靶点药物是P2X3受体拮抗剂，显示对于特发性咳嗽具有非常有前途的疗效。随机、双盲、安慰剂对照、交叉的口服P2X3受体拮抗剂AF-219的II期试验显示2周的治疗非常有效，可以将日间咳嗽频率减少75%，并且改善次要结果（咳嗽严重性、咳嗽冲动以及生活质量评分）。选择性TRPV1、TRPA1和其它离子通道抑制剂仍继续是新的治疗的靶点[31]。
结论
一种疾病可以有几种不同的表现，但是其内在机制是共同的。根据个体的易感性持续咳嗽可以在几种相关疾病中出现，但是主要的机制可能都是咳嗽反射的持续上调-“慢性咳嗽高敏”。希望“咳嗽高敏”的新概念使我们对于慢性咳嗽的理解和临床实践得到进一步提高。
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