正确理解我国哮喘防治指南以指导临床合理用药
2014/01/16
林江涛
卫生部中日友好医院呼吸内科 100029
卫生部中日友好医院呼吸内科 100029
2008年我国支气管哮喘防治指南（以下简称指南）是在2003年修订的“指南”的基础上，参照2006年版全球哮喘防治创议（Global initiative for asthma,GINA），结合近年来国内外循证医学研究的结果重新修订，为规范哮喘的诊治、指导合理用药提供了重要参考依据。
一、强调哮喘是一种慢性气道炎症性疾病
支气管哮喘是由多种细胞包括气道的炎症细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分(cellular elements)参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。强调疾病的本质是气道炎症，也是发病的核心环节，气道高反应性是重要的病理生理学特征。
二、管理上强调应按控制水平进行分级
以往采用的病情严重程度的分级主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断，在临床研究中更有其应用价值。目前主张按控制水平的分级：见表1。这种分级方法更容易被临床医师掌握，有助于指导临床治疗，在长期管理中应用可以帮助取得更好的哮喘控制。
三、对相关诊断试验的临床意义进行了客观评估
“指南”认为肺功能测定有助于确诊哮喘，也是评估哮喘控制程度的重要依据之一。对于有哮喘症状但肺功能正常的患者，测定气道反应性和呼气峰流速（PEF）日内变异率有助于确诊哮喘。痰液中嗜酸粒细胞或中性粒细胞计数可评估与哮喘相关的气道炎症。呼出气成分如NO(FeNO)也可作为哮喘时气道炎症的无创性标志物。痰液嗜酸粒细胞和FeNo检查有助于选择最佳哮喘治疗方案。可通过变应原皮试或血清特异性IgE测定证实哮喘患者的变态反应状态，以帮助了解导致个体哮喘发生和加重的危险因素，也可帮助确定特异性免疫治疗方案。
四、哮喘治疗药物现代分类方法有助于指导临床治疗
治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物。（1）控制药物：是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入糖皮质激素（ICS）、全身用糖皮质激素、白三烯调节剂、长效β2受体激动剂（须与ICS联合应用）、缓释茶碱、色甘酸钠、抗IgE抗体及其他有助于减少全身性激素剂量的药物等；（2）缓解药物：是指按需使用的药物。这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，其中包括速效吸入β2受体激动剂、全身用糖皮质激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β2受体激动剂等。
（一）糖皮质激素
糖皮质激素(简称激素)是最有效的控制气道炎症的药物。给药途径包括吸入、口服和静脉应用等。吸入为首选途径。
1.吸入给药: ICS的局部抗炎作用强;通过吸气过程给药,药物直接作用于呼吸道,所需剂量较小。通过消化道和呼吸道进入血液药物的大部分被肝脏灭活,因此全身性不良反应较少。研究证明ICS可以有效减轻哮喘症状、提高生活质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症，减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度，降低病死率。当使用不同的吸入装置时，可能产生不同的治疗效果。多数成人哮喘患者吸入小剂量激素即可较好的控制哮喘。过多增加ICS剂量对控制哮喘的获益较小而副作用增加。由于吸烟可以降低ICS的效果，故吸烟患者须戒烟并给予较高剂量的ICS。ICS在口咽部局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后及时用清水含漱口咽部，选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应。ICS的全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关。已上市的ICS中丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反应较少。目前有证据表明：成人哮喘患者每天吸入低～中剂量激素，不会出现明显的全身不良反应。长期高剂量吸入糖皮质激素后可能出现的全身副作用包括皮肤瘀斑、肾上腺功能抑制和骨密度降低等。已经有研究证据表明，ICS可能与白内障和青光眼的发生有关，但前瞻性研究没有证据表明与后囊下白内障的发生有明确关系。目前没有证据表明ICS可以增加肺部感染（包括肺结核）的发生率，因此伴有活动性肺结核的哮喘患者可以在抗结核治疗的同时给予ICS治疗。
⑴气雾剂；⑵干粉吸入剂。以上制剂包括二丙酸倍氯米松气雾剂、布地奈德都保、丙酸氟替卡松碟剂等。一般而言,使用干粉吸入装置比普通定量气雾剂方便,吸入下呼吸道的药物量较多。⑶溶液剂:布地奈德溶液经以压缩空气为动力的射流装置雾化吸入,对患者吸气配合的要求不高,起效较快,适用于轻中度哮喘急性发作时的治疗。ICS是长期治疗哮喘的首选药物。国际上推荐的每天ICS剂量见表2。
2.口服给药:适用于中度哮喘发作、慢性持续哮喘吸入大剂量ICS联合治疗无效的患者和作为静脉应用激素治疗后的序贯治疗。一般使用半衰期较短的糖皮质激素,如泼尼松、泼尼松龙或甲基泼尼松龙等。泼尼松的维持剂量最好每天≤10 mg。长期口服糖皮质激素可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤菲薄导致皮纹和瘀癍、肌无力。对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性溃疡的哮喘患者,全身给予糖皮质激素治疗时应慎重,并应密切随访。长期甚至短期全身使用糖皮质激素的哮喘患者可感染致命的疱疹病毒，应引起重视，尽量避免这些患者暴露于疱疹病毒是必要的。尽管全身使用激素不是一种经常使用的缓解哮喘症状的方法，但是对于严重的急性哮喘是需要的，因为它可以预防哮喘的恶化、减少因哮喘而急诊或住院的机会、预防早期复发、降低病死率。推荐剂量：泼尼松龙30－50mg/d，5－10d。具体使用要根据病情的严重程度，当症状缓解或其肺功能已经达到个人最佳值，可以考虑停药或减量。地塞米松因对垂体-肾上腺的抑制作用大，不推荐长期使用。
3.静脉用药:严重急性哮喘发作时,应经静脉及时给予琥珀酸氢化可的松(400～1 000 mg/ d)或甲基泼尼松龙(80～160 mg/ d) 。无糖皮质激素依赖倾向者,可在短期(3～5 d) 内停药;有激素依赖倾向者应延长给药时间,控制哮喘症状后改为口服给药,并逐步减少激素用量。
（二）β2 受体激动剂
通过对气道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的β2 受体的作用,舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等,缓解哮喘症状。此类药物较多,可分为短效(作用维持4～6 h) 和长效(维持12 h)β2受体激动剂。后者又可分为速效(数分钟起效) 和缓慢起效(半小时起效)两种。见表3。
1．短效β2 受体激动剂（简称SABA）: 常用的药物如沙丁胺醇(salbutamol)和特布他林(terbutalin)等。(1)吸入:可供吸入的短效β2 受体激动剂包括气雾剂、干粉剂和溶液等。这类药物松弛气道平滑肌作用强,通常在数分钟内起效,疗效可维持数小时,是缓解轻～中度急性哮喘症状的首选药物,也可用于运动性哮喘。如每次吸入100～200μg沙丁胺醇或250～500μg特布他林,必要时每20 min 重复1 次。1h后疗效不满意者,应向医生咨询或去看急诊。这类药物应按需间歇使用,不宜长期、单一使用,也不宜过量应用,否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等不良反应。压力型定量手控气雾剂(pMDI) 和干粉吸入装置吸入短效β2受体激动剂不适用于重度哮喘发作;其溶液(如沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗及其复方制剂)经雾化泵吸入适用于轻～重度哮喘发作。(2)口服:如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗片等,通常在服药后15～30 min 起效,疗效维持4～6h。如沙丁胺醇2～4 mg ,特布他林1.25～2.5 mg,每天3次;丙卡特罗25～50μg,每天2次。使用虽较方便,但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8～12 h,特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24 h ,可减少用药次数,适用于夜间哮喘患者的预防和治疗。长期、单一应用β2受体激动剂可造成细胞膜β2受体的向下调节,表现为临床耐药现象,故应予避免。(3) 注射:虽然平喘作用较为迅速,但因全身不良反应的发生率较高,国内较少使用。⑷贴剂:为透皮吸收剂型。现有产品有妥洛特罗(tulobuterol)，分为0.5mg、1mg、2mg三种剂量。由于采用结晶储存系统来控制药物的释放，药物经过皮肤吸收，因此可以减轻全身性副作用，每天只需贴敷1次，效果可维持24小时。对预防晨降有效，使用方法简单。
2．长效β2受体激动剂（简称LABA）:这类β2受体激动剂的分子结构中具有较长的侧链,舒张支气管平滑肌的作用可维持12h以上。目前在我国临床使用的吸入型LABA有两种。沙美特罗( salmeterol):经气雾剂或碟剂装置给药,给药后30 min 起效,平喘作用维持12 h 以上。推荐剂量50μg,每天2 次吸入。福莫特罗(formoterol):经都保装置给药,给药后3～5 min 起效,平喘作用维持8～12 h以上。平喘作用具有一定的剂量依赖性,推荐剂量4.5～9μg,每天2 次吸入。吸入LABA适用于哮喘(尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘) 的预防和治疗。福莫特罗因起效迅速,可按需用于哮喘急性发作时的治疗。
近年来推荐联合ICS和LABA治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用,可获得相当于(或优于)应用加倍剂量ICS时的疗效,并可增加患者的依从性、减少较大剂量ICS引起的不良反应,尤其适合于中～重度持续哮喘患者的长期治疗。不推荐长期单独使用LABA，应该在医生指导下与ICS联合使用。
（三）白三烯调节剂
包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5－脂氧化酶抑制剂。为除ICS外唯一可单独应用的长效控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。目前在国内应用主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其他细胞表面白三烯(CysLT1)受体的拮抗,抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用,产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和SO2诱发的支气管痉挛等作用,并具有一定程度的抗炎作用。本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如ICS,也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物,本品可减少中～重度哮喘患者每天吸入糖皮质激素的剂量,并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效，联用本品与ICS的疗效比联用吸入LABA与ICS的疗效稍差。但本品服用方便。尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。本品使用较为安全。虽然有文献报道接受这类药物治疗的患者可出现Churg-Strauss 综合征,但其与白三烯调节剂的因果关系尚未肯定,可能与减少全身应用糖皮质激素的剂量有关。5-脂氧化酶抑制剂齐留通可能引起肝脏损害,需监测肝功能。通常口服给药。白三烯受体拮抗剂扎鲁司特20mg,每天2次;孟鲁司特10mg,每天1次;异丁司特10mg,每天2次。
（四）茶碱类药物
具有舒张支气管平滑肌作用,并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。有研究资料显示,低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。作为症状缓解药，尽管现在临床上在治疗重症哮喘时仍然静脉使用茶碱，但短效茶碱治疗哮喘发作或恶化还存在争议，因为它在舒张支气管，与足量使用的快速β2受体激动剂对比，没有任何优势，但是它可能改善呼吸驱动力。不推荐已经长期服用缓释型茶碱的病人使用短效茶碱，除非该患者的血清中茶碱浓度较低或者可以进行血清茶碱浓度监测时。
1．口服给药:包括氨茶碱和控(缓)释型茶碱。用于轻～中度哮喘发作和维持治疗。一般剂量为每天6～10mg/kg。口服控(缓)释型茶碱后昼夜血药浓度平稳,平喘作用可维持12～24h,尤适用于夜间哮喘症状的控制。联合应用茶碱、糖皮质激素和抗胆碱药物具有协同作用。但本品与β2受体激动剂联合应用时,易出现心率增快和心律失常,应慎用并适当减少剂量。
2．静脉给药:氨茶碱加入葡萄糖溶液中,缓慢静脉注射(注射速度不宜超过0.25mg·kg-1·min-1)或静脉滴注,适用于哮喘急性发作且近24h内未用过茶碱类药物的患者。负荷剂量为4～6mg/kg,维持剂量为0.6～0.8mg·kg-1·h-1。由于茶碱的“治疗窗”窄,以及茶碱代谢存在较大的个体差异,可引起心律失常、血压下降、甚至死亡,在有条件的情况下应监测其血药浓度,及时调整浓度和滴速。茶碱有效、安全的血药浓度范围应在6～15 mg/ L 。影响茶碱代谢的因素较多，如发热性疾病、妊娠，抗结核治疗可以降低茶碱的血药浓度；而肝脏疾患、充血性心力衰竭以及合用甲氰咪胍或喹诺酮类、大环内酯类等药物均可影响茶碱代谢而使其排泄减慢,增加茶碱的毒性作用，应引起临床医师的重视,并酌情调整剂量。多索茶碱的作用与氨茶碱相同,但不良反应较轻。双羟丙茶碱的作用较弱，不良反应也较少。
（五）抗胆碱药物
吸入抗胆碱药物如溴化异丙托品、溴化氧托品和溴化泰乌托品( tiotropium bromide)等,可阻断节后迷走神经传出支,通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱,起效也较慢,但长期应用不易产生耐药,对老年人的疗效不低于年轻人。
本品有气雾剂和雾化溶液两种剂型。经pMDI吸入溴化异丙托品气雾剂,常用剂量为20～40μg,每天3～4次;经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为50～125μg,每天3～4次。溴化泰乌托品系新近上市的长效抗胆碱药物,对M1和M3受体具有选择性抑制作用,仅需每天1次吸入给药。本品与β2 受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。本品对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜,但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。
（六）抗IgE治疗
抗IgE单克隆抗体（omalizumab）可应用于血清IgE水平增高的哮喘患者。目前它主要用于经过ICS和LABA联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者。目前在11－50岁的哮喘患者的治疗研究中尚没有发现抗IgE治疗有明显毒副作用，但因该药临床使用的时间尚短，其远期疗效与安全性有待进一步观察。价格昂贵也使其临床应用受到限制。
（七）变应原特异性免疫疗法(SIT)
通过皮下给予常见吸入变应原提取液(如尘螨、猫毛、豚草等),可减轻哮喘症状和降低气道高反应性，适用于过敏原明确但难以避免的哮喘患者。其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。变应原制备的标准化也有待加强。哮喘患者应用此疗法应严格在医师指导下进行。目前已试用舌下给药的变应原免疫疗法。SIT应该是在严格的环境隔离和药物干预无效（包括吸入糖皮质激素）情况下考虑的治疗方法。现在没有研究比较其和药物干预的疗效差异。现在还没有证据支持使用复合变应原进行免疫治疗的价值。
（八）其他治疗哮喘药物
1．抗组胺药物:口服第二代抗组胺药物(H1受体拮抗剂)如酮替芬、氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁等具有抗变态反应作用,在哮喘治疗中的作用较弱。可用于伴有变应性鼻炎哮喘患者的治疗。这类药物的不良反应主要是嗜睡。阿司咪唑和特非那丁可引起严重的心血管不良反应,应谨慎使用。
2．其他口服抗变态反应药物:如曲尼司特(tranilast)、瑞吡司特( repirinast)等可应用于轻～中度哮喘的治疗。其主要不良反应是嗜睡。
3．可能减少口服激素剂量的药物:包括口服免疫调节剂(甲氨蝶呤、环孢素、金制剂等)、某些大环内酯类抗生素和静脉应用免疫球蛋白等。其疗效尚待进一步研究。
五、长期治疗方案的选择和调整
哮喘是一种对患者及其家庭和社会都有明显影响的慢性疾病。气道炎症几乎是所有类型哮喘的共同特征，也是临床症状和气道高反应性的基础。气道炎症存在于哮喘的所有时段。虽然哮喘目前尚不能根治，但以抑制炎症为主的规范治疗能够控制哮喘临床症状。尽管从患者和社会的角度来看，控制哮喘的花费似乎很高，而不正确的治疗哮喘其代价会更高。
（一）长期治疗方案的确定
哮喘的治疗应以患者的病情严重程度为基础，根据其控制水平类别选择适当的治疗方案。哮喘药物的选择既要考虑药物的疗效及其安全性，也要考虑患者的实际状况，如经济收入和当地的医疗资源等。要为每个初诊患者制定哮喘防治计划，定期随访、监测，改善患者的依从性，并根据患者病情变化及时修订治疗方案。哮喘患者长期治疗方案分为5级，见表4。
对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案，哮喘患者症状明显，应直接选择第3级治疗方案。从第2级到第5级的治疗方案中都有不同的哮喘控制药物可供选择。而在每一级中都应按需使用缓解药物，以迅速缓解哮喘症状。
如果使用该分级治疗方案不能够使哮喘得到控制，治疗方案应该升级直至达到哮喘控制为止。当哮喘控制并维持至少3个月后，治疗方案可考虑降级。建议减量方案：1.单独吸入中－高剂量吸入激素的患者，将吸入激素剂量减少50％；2.单独吸入低剂量激素的患者，可改为每日1次用药；3. 联合吸入激素和长效β2受体激动剂的患者，将吸入激素剂量减少约50％，仍继续使用长效β2受体激动剂联合治疗。当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日1次联合用药或停用长效β2受体激动剂，单用吸入激素治疗。若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年，并且哮喘症状不再发作，可考虑停用药物治疗。上述减量方案尚待进一步验证。通常情况下，患者在初诊后2-4周回访，以后每1-3个月随访一次。出现哮喘发作时应及时就诊，哮喘发作后2周至1个月内进行回访。
六、实施有效的哮喘管理以改善哮喘控制水平
尽管哮喘尚不能根治，但通过有效的哮喘管理，通常可以实现哮喘控制。成功的哮喘管理目标是：（1）达到并维持症状的控制；（2）维持正常活动，包括运动能力；（3）维持肺功能水平尽量接近正常；（4）预防哮喘急性加重；（5）避免因哮喘药物治疗导致的不良反应；（6）预防哮喘导致的死亡。
建立医患之间的合作关系是实现有效的哮喘管理的首要措施。其目的是指导患者自我管理，对治疗目标达成共识，制定个体化的书面管理计划，包括自我监测、对治疗方案和哮喘控制水平周期性评估、在症状和（或）PEF提示哮喘控制水平变化的情况下，针对控制水平及时调整治疗以达到并维持哮喘控制。其中对病人进行哮喘教育是最基本的环节。
哮喘教育必须成为医患之间所有互助关系中的组成部分。对医院、社区、专科医师、全科医师及其他医务人员进行继续教育，通过培训哮喘管理知识，提高与患者沟通技巧，做好患者及家属教育。患者教育的目标是增加理解、增强技能、增加满意度、增强自信心、增加依从性和自我管理能力，增进健康减少卫生保健资源使用。
哮喘治疗的目标是达到并维持哮喘控制。大多数患者或家属通过医患合作制定的药物干预策略，能够达到这一目标，患者的起始治疗及调整是以患者的哮喘控制水平为依据，包括评估哮喘控制、治疗以达到控制，以及监测以维持控制这样一个持续循环过程（图1）。
在哮喘长期管理治疗过程中，必须采用评估哮喘控制方法，连续监测提供可重复的客观指标，从而调整治疗，确定维持哮喘控制所需的最低治疗级别，以便维持哮喘控制，降低医疗成本。
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