嗜酸粒细胞性支气管炎诊断与治疗方面新的认识
2013/11/25
林江涛 任珍翠
卫生部中日友好医院呼吸内科 100029
卫生部中日友好医院呼吸内科 100029
非哮喘性嗜酸粒细胞性支气管炎（Nonasthmatic Eosinophilic Bronchitis，NAEB)是引起慢性咳嗽的一个重要原因。Gibson等于1989年首先提出了这一概念，随着研究的深入，NAEB已逐步得到越来越多的关注与重视。NAEB临床表现为慢性咳嗽，多为刺激性干咳或咳少许黏痰，无喘息、呼吸困难症状，痰嗜酸粒细胞增高，肺通气功能正常，无气道高反应性且呼气峰流速变异率正常，糖皮质激素治疗效果良好。目前该病的病因、发病机制以及与哮喘的关系尚未完全清楚。
一、流行病学
Brightling等于1999年首次明确NAEB是慢性咳嗽的一个常见病因（占13.2%），2005年我国《咳嗽的诊断与治疗指南》和2006年美国胸科医师学院（ACCP）咳嗽的诊断与治疗指南均将NAEB作为一种独立的疾病列入慢性咳嗽的常见病因。近年国外研究报道其约占慢性咳嗽的10～30%，国内研究报道达5～22%。1999-2000全国慢性咳嗽流行病学调查提示嗜酸粒细胞性支气管炎占慢性咳嗽病因的17.3%。研究资料多来自成人，男女比例无差别，国内外尚无有关儿童NAEB的大规模系统研究。
二、病因
与哮喘相似，NAEB可能与接触职业性过敏原（如氯胺、乳胶手套、甲醛等）或吸入常见的变应原（如螨虫、花粉等）有关，44%的患者存在潜在的职业性致敏物质接触史。有研究认为，当NAEB由于职业暴露而进一步发展时，它应被看作是职业性哮喘的一个变异形式，职业性NAEB应该得到重视并且应将其纳入职业性气道疾病的范畴。日本学者所提出的变应性咳嗽与NAEB在病因、临床与病理等方面均非常相似，在日本咳嗽指南中变应性咳嗽的定义涵盖了NAEB和诱导痰嗜酸粒细胞正常的两类患者。我国也将变应性咳嗽作为慢性咳嗽的病因提出，但定义与日本不同，未将NAEB包含在变应性咳嗽之内，最大差别在于我国的咳嗽诊断与治疗指南提出的变应性咳嗽的诊断标准不包括诱导痰嗜酸粒细胞增多的情况。变应性咳嗽有可能代表了NAEB的一个亚型而不是一个独立的情况，当然对此还需要进一步的比较研究。NAEB与吸烟关系不明确。
三、病理改变及发病机制
NAEB的主要免疫病理学特征亦与哮喘相似，均为嗜酸粒细胞性气道炎症。两者在痰、支气管肺泡灌洗和活检中嗜酸性粒细胞增高的程度相似，气道网状细胞基底膜增厚程度亦无差别。支气管肺泡灌洗中白细胞介素5（IL-5）和粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因表达水平均升高。
NAEB存在和典型哮喘相似的气道炎症，但却无气道高反应性，打破了嗜酸性粒细胞与气道高反应存在直接关系这一观点，提示嗜酸粒细胞性气道炎症并不是气道高反应性的惟一决定因素。其机制尚未明确。目前的研究资料显示：
1、关于肥大细胞：NAEB和哮喘的肥大细胞活化位置及数量不同从而决定了其不同的反应性。气道高反应性和可逆性气流受限与平滑肌及其肥大细胞浸润密度密切相关。Brightling等研究发现哮喘组较NAEB组及对照组气道平滑肌肥大细胞增多，在支气管刷检样本中发现NAEB患者的肥大细胞及其释放的组胺及前列腺素D2(PGD2)浓度要明显高于哮喘患者 。这些证据提示肥大细胞在哮喘患者气道平滑肌中浸润增加而导致气道高反应性和可逆性气道受限，而肥大细胞在上皮细胞的浸润引起的慢性咳嗽不易导致气道平滑肌收缩引起气道狭窄。
2、细胞因子和炎症介质：NAEB与哮喘不同的气道反应亦与细胞因子和炎症介质相关。
Sastre等研究发现白三烯C4（LTC4)水平在哮喘组要明显高于NAEB组，而NAEB组前列腺素E2(PGE2)水平又明显高于哮喘组。LTC4是哮喘呼吸道平滑肌的强烈收缩剂，同时能促使呼吸道黏液分泌增加，增加呼吸道血管通透性，引起粘膜水肿，对气道嗜酸粒细胞性炎症的加重有直接作用。而PGE2浓度的差别可能是花生四烯酸代谢异常所致。相对于哮喘，NAEB诱导痰上清、支气管粘膜下层及外周血中的白细胞白介素13（IL-13)的表达明显要低。NAEB血管内皮生长因子（VEGF)水平要低于哮喘，VEGF的作用尚不清楚，可能会增加血管通透性及造成粘膜水肿进而导致气道狭窄。Brightling等 认为在NAEB 患者中与咳嗽密切相关的炎症介质（组胺和前列腺素D2）明显增加,而与哮喘有关的炎症介质（半胱氨酸白三烯、ECP等）在NAEB 与哮喘患者之间则没有区别，而且NAEB、CVA和哮喘三者气道黏膜均有IL-1、GM-CSF、Th2的基因表达，这些都提示NAEB、CVA和哮喘本质也许是一致的，只是同一疾病的不同阶段而已。细胞因子及炎症介质对NAEB和哮喘的影响尚需进一步研究。
3、炎症范围：HRCT扫描显示NAEB患者气道壁的增厚程度要明显低于哮喘患者，并不存在气道狭窄。NAEB的炎症范围较为局限，有研究提示NAEB的嗜酸粒细胞性气道炎症更局限于中心气道，而典型哮喘则可能是全呼吸道的嗜酸粒细胞性炎症。这可能是NAEB不存在气道高反应性的机制之一。
1、诱导痰细胞学检查：特点为安全、无创、可重复性好、成功率高，是目前公认诊断NAEB最重要最关键的检查。通常将痰液嗜酸粒细胞大于3%视为嗜酸粒细胞增多。诱导痰是了解呼吸道炎症的理想方法，痰嗜酸性粒细胞能够直接反映气道嗜酸粒细胞性炎症水平，是NAEB诊断的重要依据。在临床实践中，对肺功能和气道反应正常的患者及时进行诱导痰细胞分类计数检查，可以避免延误诊断和减少不必要的检查。这项检查技术在不断完善，已日趋成熟，对气道疾病的诊断、病情的评估及治疗的选择具有很高的价值，尤其是对慢性咳嗽的病因分析是不可或缺的诊断方法。
2、肺功能检查：肺功能通气正常，弥散正常，乙酰甲胆碱激发试验和支气管舒张试验阴性，呼气峰流速变异率正常。
3、呼出气NO测定（FENO）：这是一项更为简单易操作用来评估嗜酸粒细胞性气道炎症的方法。FENO值在哮喘、CVA和NAEB患者中均升高，对激素敏感型患者，FENO值与痰嗜酸粒细胞增多相关性良好，但是一旦治疗，这种相关性就会减弱。有研究显示，与痰细胞分类计数这一成熟的方法相比，指导哮喘病人激素治疗时FENO值并不是一个良好的指标。即便如此，呼出气NO作为嗜酸粒细胞炎症的一个潜在生物标记物，使其成为慢性咳嗽诊断检查的一部分。FENO对于NAEB和CVA病人嗜酸粒细胞增多有着很稳定的阴性预计值，因此在临床上，对慢性咳嗽的初级评估中NAEB和CVA的排除，FENO检测也许是有价值的。其对NAEB的诊断价值尚待进一步研究。
4、其他辅助检查，如嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）检测：用荧光酶免疫法测定诱导痰或支气管肺泡灌洗液（BALF）的ECP量，NAEB患者明显升高；X线或CT检查无异常；辣椒素试验：提示咳嗽敏感性增加。
五、诊断
采用Irwin 的慢性咳嗽解剖学诊断程序+ 诱导痰的方法进行病因诊断：
（1） 仔细询问病史和体格检查；
（2）胸部X 线检查；
（3）戒烟或停用血管紧张素转换酶抑制剂，观察4 周；
（4） 根据以上信息，选择进一步检查方法。包括肺功能+ 支气管激发试验、鼻窦X 线检查、过敏原筛查、食管钡餐X 线透视和（或）24h 食管pH 值测定，最后，可做支气管镜、胸部CT、鼻窦CT 和非侵入性心脏检查。
（5）诱导痰检查以及ECP 的测定。诱导痰嗜酸粒细胞计数、ECP 测定是诊断NAEB 的重要手段。
根据我国《咳嗽的诊断与治疗指南（2009版)》，NAEB的诊断标准为：
（1）慢性咳嗽，多为刺激性干咳或伴少量粘痰；
（2）X线胸片正常；
（3）肺通气功能正常，气道高反应性检测阴性，呼气峰流速日间变异率正常；
（4）痰细胞检查嗜酸粒细胞比例≥2.5%；
（5）排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病；
（6）口服或吸入糖皮质激素有效。
2006年ACCP的咳嗽指南中NAEB的诊断标准为：慢性咳嗽，X线胸片正常，肺功能正常，无可逆性气流受限或气道高反应性，诱导痰或支气管肺泡灌洗液嗜酸粒细胞比例升高，激素治疗有效。
六、鉴别诊断
主要需与存在慢性咳嗽症状的疾病相鉴别，如典型哮喘、CVA和变应性咳嗽等，如表所示。除此之外，对于其他存在嗜酸粒细胞增多的疾病如COPD、肺嗜酸粒细胞浸润症、过敏性鼻炎、鼻息肉、胃食管反流病、鼻后滴漏综合征和寄生虫疾病等，通过全面体格检查及一些必要的辅助检查可进行鉴别。
表1 NAEB与典型哮喘、CVA、和变应性咳嗽临床及病理特点的比较
七、治疗
目前，吸入糖皮质激素治疗是2006年ACCP根据NAEB导致的慢性咳嗽临床实践指南推荐的一线药物疗法。
目前，吸入糖皮质激素治疗是2006年ACCP根据NAEB导致的慢性咳嗽临床实践指南推荐的一线药物疗法。
（1）NAEB对糖皮质激素反应良好，可单用激素吸入疗法，亦可口服。
（2）我国咳嗽诊治指南推荐二丙酸倍氯米松(250～500 μg／次)或等效剂量的其他糖皮质激素，2次／d，持续应用>4周。
（3）推荐使用干粉吸入剂；严重者可加用泼尼松口服10～30mg/d，持续3～7天。
（4）个别患者需长期吸入激素治疗以控制Eos升高。糖皮质激素联合H1受体拮抗剂效果亦良好。
（5）一项研究发现吸入糖皮质激素联合孟鲁斯特治疗NAEB能够达到同布地奈德800μg/d相似的抗炎及镇咳效果。
（6）NAEB患者应寻找过敏原或职业因素，避免接触是最佳治疗。从发病机制上考虑，抗组胺及白三烯受体拮抗剂应是NAEB治疗的有效药物，但目前无明确证据，尚待进一步研究。一般治疗后咳嗽症状消失或明显减轻，痰Eos数明显下降，咳嗽敏感性下降。治疗的持续时间根据症状反应及气道炎症水平而定，尚无明确规定。
八、预后及转归
NAEB治疗后大多预后良好，多数患者短期治疗后症状消失，但也有部分患者病情出现反复。有个别病例发展为哮喘、COPD，出现气道重塑，但目前还无系统研究，机制不明，尚无定论。
由于缺少大样本的随访病例报告，目前还没有关于NAEB自然发展史的研究。Hancox等对12例NAEB病人长达十年的随访评估提示，本病多为良性和自限。更大规模一项研究显示本病很少为自限性。Berry等对32例NAEB患者超过一年的随访发现，仅一例患者完全缓解，21例有持续症状或持续的气道炎症，3例发展为哮喘且出现气道高反应性，5例发展有不可逆的气流受限。
NAEB与COPD之间可能也存在一定的关联。现已发现高达40%的COPD患者在无哮喘史且不存在气道高反应性的情况下，痰嗜酸粒细胞增高。已报道一例NAEB患者在持续治疗2年后发展成不可逆的气流受限，该患者在吸入糖皮质激素后咳嗽症状改善，但痰中的嗜酸粒细胞数却持续在较高水平。提示NAEB可能是某些COPD的前驱表现，其关系尚待进一步研究。
参考文献
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