哮喘儿童长期吸入糖皮质激素的安全性研究进展与对策
2013/11/11
赵德育 秦厚兵
南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科 210008
南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科 210008
随着儿童哮喘发病率的逐年增高，吸入性糖皮质激素(Inhaled corticosteroids，ICS)作为儿童哮喘长期治疗的首选药物[1]，已越来越广泛地应用于临床。ICS较全身用激素的副作用明显减少，但ICS可经胃肠道和肺组织吸收进入血循环，当吸入剂量大、应用时间长时也有可能会引起包括身高增长抑制、骨代谢异常和下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPAA)功能抑制等全身副作用。儿童处于生长发育的关键时期，长期应用ICS的安全性是临床医师和家长所关注的，也是影响患儿长期吸入治疗的关键因素。本文就这方面的一些研究作一综述。
对下丘脑－垂体－肾上腺的影响
长时间地全身应用糖皮质激素，会抑制促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌，出现中心性肾上腺激素分泌不足的情况，并可能会引起外周肾上腺的萎缩。此时如突然停药，患儿可能出现急性肾上腺功能不全甚至肾上腺危象。ICS是否也会影响下丘脑－垂体－肾上腺轴是大家所关心的。大量研究发现，接受中低剂量ICS的治疗不会引起具有临床意义的下丘脑－垂体－肾上腺轴抑制作用,进一步增加剂量可能会检测到某些敏感指标的改变，但其临床意义还有待进一步观察。Bacharier LB等[2]进行了持续三年的研究，对63名轻中度哮喘患儿每天吸入布地奈德400μg，检测其血清ACTH刺激后30min、60min皮质醇水平以及24h尿游离皮质醇水平，结果发现与对照组相比无显著差异。在一项随机、双盲、安慰剂控制、平行试验中，年龄6-12个月婴儿每日雾化吸入500或1000μg/d的BUD，或安慰剂12周，结果显示BUD雾化吸入的安全性与安慰剂相当，并没有肾上腺皮质功能的抑制作用[3]。国内学者的研究也有一致的发现。梁慧等[4]对33例毛细支气管炎患儿吸入普米克气雾剂400μg／d；部分普米克令舒混悬液气泵吸人0.5mg/d（500μg/d），12周后检测血清皮质醇，发现虽有一定程度的下降，但与对照组相比无显著性差异，1年后检测显示与该组基础值及对照组之间无显著差异。然而，也有报道在应用大剂量ICS后，影响肾上腺功能的病例，应引起临床的重视。徐哲等[5]用丙酸倍氯米松100～750μg/d治疗50例6～14岁的哮喘儿童6个月至2.5年，检测24h游离皮质醇，结果显示治疗组吸人丙酸倍氯米松3个月后，24h游离皮质醇浓度与治疗前、正常组相比有显著性差异，吸入3个月后，24h尿游离皮质醇浓度与治疗前和正常对照组比较均明显减少，这是由于测试组内病情中、重度患儿较多，初始吸入剂量较大（500-750μg/d），对轴功能产生很强抑制作用。当病情稳定后，ICS剂量减低，6个月、1年后测试组患儿浓度又恢复到初诊时水平，与正常组相比差异无显著性。表明大剂量吸入BPD对24h尿游离皮质醇浓度具有明显剂量相关抑制。Todd GR等[6]通过调查问卷的方式，发现了28名应用较大剂量ICS（500-2000μg/d，平均980μg/d）的哮喘患儿曾经出现过急性肾上腺危象。随后，澳大利亚学者Macdessi JS等[7]报告了3个因长期大剂量使用ICS（分别为氟替卡松1500μg/d、500-1000μg/d、1000μg/d）而出现肾上腺危象的病例。因此，儿童在应用ICS时要注意掌握治疗剂量，合理应用中低剂量的ICS一般不会引起有临床意义的下丘脑－垂体－肾上腺轴功能变化，但长期大剂量应用ICS时有发生肾上腺危象的可能，需谨慎。
对身高的影响
关于ICS对儿童生长的影响，医生和家长关心的最主要方面是ICS是否影响患儿的生长速度及最终身高。ICS对生长影响的研究分为短期、中期和长期研究。短期研究时间≤3个月，中期研究超过3个月但不包括最终成人身高，长期研究是指持续多年并以最终成人身高为判断指标的研究。目前学者们普遍认为持续应用ICS治疗哮喘会暂时减缓青春期前患儿的生长速度，但不会最终影响到成年身高。在Anthracopoulos MB等[8]持续3年的研究中，320名和319名哮喘患儿分别应用布地奈德（起始剂量平均400μg/d，维持剂量200μg/d）和氟替卡松（起始剂量平均200μg/d，维持剂量100μg/d），前6个月至12个月，两组身高均较同龄基准值降低18%，但在研究结束时已经恢复至基准线之上。Crişan M等[9]的研究中，109名轻中度哮喘患儿持续应用中低剂量的丙酸倍氯米松或丙酸氟替卡松12个月，分别在满3个月和12个月时测量身高。结果显示，3月时ICS组患儿生长速度明显低于对照组，但在12个月时，这种差别已不明显。国际权威杂志《N Engl J Med》曾经发表过一项前瞻性研究文章[10]。该研究中，哮喘患儿长期(平均9.2年)吸入平均剂量为412μg/d的布地奈德，结果显示，治疗第1年身高年增长率明显下降(1cm/年)，随后逐渐恢复到治疗前水平，患儿的最终成人身高与健康同胞没有统计学差异。但也有学者的研究得出了不一致的结果。Kelly HW等[11]最近的研究指出青春期前患儿吸入ICS开始阶段对身高的影响可持续至成年。该研究中，1041例受试者从5至13岁时起，被随机指定每天接受400 μg布地奈德、16 mg萘多罗米或安慰剂治疗，治疗持续4至6年。研究者对受试者中的943例(90.6%)的成年身高进行了测量（成年身高定义为24.9±2.7岁时的身高），经过对人口学特征、哮喘特征、入组时身高等校正后的结果显示，与安慰剂组相比，布地奈德治疗组受试者平均成年身高降低了1.2 cm(95% CI, −1.9 至−0.5，P=0.001)，奈多罗米治疗组则减少了0.2 cm (95% CI, −0.9至0.5，P=0.61)。然而儿童生长速率、青春期的开始及最后的身高由遗传因素和环境因素共同决定，且哮喘患儿本身较正常儿童可能有身高增长的减速，因此在评价糖皮质激素对儿童生长的影响时，可能会得出不同的结果，需要进一步进行大样本、多中心的研究。尽管对长期应用ICS是否会影响最终成人身高的意见尚不统一，但根据患儿病情合理使用ICS是必要的，若哮喘患儿不予正规治疗，会造成病情反复、迁延，反而抑制患儿身高增长，且这种抑制作用可持续终身。
对骨骼的影响
临床上，ICS对骨骼可能的副作用为骨质疏松和骨折。目前直接研究ICS与骨质疏松和骨折的临床研究较为少见，主要采用骨代谢生化指标和骨密度(BMD)作为反映骨质疏松和骨折危险性的替代指标。检测骨代谢的生化指标包括反映骨形成和骨吸收两方面的指标，反映骨形成的主要指标有骨钙素(OC)、血清I型前胶原羧基端前肽(HCP)及骨骼特异性碱性磷酸酶(BAP)等，反映骨吸收的主要指标有血清抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、尿羟脯氨酸(HOP)、尿脱氧吡啶(DPD)、I型胶原交联氮末端肽(MX)及l型胶原交联碳末端肽(CTX)等。ICS剂量≤400μg/d对儿童骨代谢生化指标几乎无影响，当剂量>400μg/d时可引起某一或某些指标的显著改变。目前普遍认为，骨代谢生化指标与BMD和骨折危险性无明显相关性，而BMD和骨折危险性间存在一定的相关性，因此BMD是预测和评估骨折危险性更合适的指标[12]。Pedersen S[12]对公开发表的有关ICS对哮喘儿童BMD影响的随机、对照、前瞻性研究进行总结后指出，400μg/d以下的ICS对哮喘儿童BMD无明显影响，较高剂量ICS(>400μg/d)对哮喘患儿BMD影响的研究较少，尚未得出一致结论。之后CAMP的一项持续7年的前瞻性研究数据证实了他的观点，应用不同剂量ICS（﹤437μg/d和≥438μg/d，中位剂量分别为153μg/d和690μg/d）的哮喘患儿中，男童的骨质沉积较对照组稍有下降，但并没有引起骨质减少和增加骨折风险，女童则无明显变化[13]。Harris等[14]的研究发现哮喘儿童吸入较高剂量ICS（>800μg/d，布地奈德或倍氯米松）其BMD明显下降。而Kemp等[15]观察了哮喘患儿吸入平均剂量880μg/d FP(pMDI)2年后的BMD水平，与对照组相比无明显差异。也有少数学者直接对ICS和骨折风险进行了大规模临床调查，倍氯米松剂量分别为小于200μg/d、201-400μg/d和大于400μg/d的哮喘患儿骨折的风险较对照组分别上升了1.1%、1.23%和1.36%，但经过哮喘严重程度校正后，该风险消失[16]。因此可知，低剂量ICS对骨骼没有影响，而高剂量ICS可以引起BMD下降，骨质沉积稍有下降。
应用ICS的局部不良反应包括吸入时引起的咳嗽、咽干、声音嘶哑、发音障碍以及口腔念珠菌病，吸入ICS后保持口腔卫生或改善吸人装置减少药物在口咽部沉积可以减少这些剂量依赖的不良反应。另外，尽管有个案报道哮喘患儿吸入ICS导致多动、注意力集中能力下降、失眠、激惹等中枢神经系统副作用，但一项长期对照研究显示使用ICS的哮喘患儿相应的中枢神经系统症状与对照组比较无显著差异[17]。
吸入装置对ICS全身性副作用的影响
吸入药物在气道沉积的部位与颗粒大小有关，直径大于5μm的药物颗粒主要沉积在口咽部，直径在2-5μm范围的颗粒可沉积在各级支气管分支而发挥抗炎治疗效果，而直径小于2μm的颗粒主要沉积在终末肺组织，该部分药物不能较长时问停留在局部发挥抗炎作用，而很快透过肺泡管及肺泡壁进入血液循环，是ICS产生全身性副作用的主要来源[18]。由于不同吸入装置产生的直径为2-5μm和<2μm颗粒所占比例不同，同一种类相同剂量ICS通过不同吸入装置吸入，其疗效及产生全身性副作用的潜在危险不同。总体来说，随着吸入装置肺部沉积率的增高，在疗效提高的同时ICS潜在的全身性副作用也增加。用于哮喘长期治疗的常用吸入装置包括干粉吸入器(DPI)、压力定量气雾吸入器(pMDI)及pMDI联用储雾罐 (pMDIS)。DPI目前主要有准纳器和都保，准纳器是FP干粉吸入装置，都保是BUD干粉吸入装置，FP—准纳器和BUD—都保的平均肺部沉积率分别为8%和30.8％[19]。在疗效增加的同时血清药物浓度也有一定程度的增加，提示其潜在的全身性副作用也可能增加。与pMDI比较，pMDIS可增加肺部沉积率，同时减少ICS口咽部沉积量。对于肝脏首过代谢率低的ICS，其糖皮质激素副作用的产生主要与ICS在药物口咽部沉积量的有关。对于肝脏首过代谢率高的ICS，其糖皮质激素副作用的产生主要与ICS在肺部的吸收有关。肺部吸收率越高，其全身性副作用潜在危险也增加[20]。因此，比较不同ICS的全身性效应及定义ICS的安全剂量时须考虑吸入装置的影响。
减少ICS潜在全身性副作用的策略
ICS是目前各年龄段最有效的哮喘长期预防用药，但不合理的用药会导致不必要的全身副作用的发生。因此，临床使用ICS治疗儿童哮喘时，必须注意平衡疗效和副作用之间的关系，力求在取得最大疗效的同时尽可能较少或避免全身性副作用。为减少ICS对婴幼儿的影响，我国哮喘诊治指南与国外指南相一致，均将小于5岁的ICS剂量与大于5岁的孩子相区别。5岁以下年龄段的ICS剂量为：高剂量400ug以上，中剂量200-400ug，低剂量为2 00ug以下。减少ICS潜在全身性副作用的主要策略[20]包括：（1）根据病情及时调整ICS剂量。按我国哮喘诊治指南的要求，定期评估哮喘的控制程度．病情控制后3月给予降级治疗，直至达到最低维持量。（2）如病情允许，尽量用低剂量激素。当ICS≤400μg/d还不能有效控制哮喘，需调整用药方案时，应首选联用其他长期预防药物(如长效吸人型β2受体激动剂、口服白三烯调节剂)，而不要盲目单独增加ICS剂量；（3）减少药物在口咽部沉积。使用PMDI吸入ICS的儿童，建议加用储雾罐以减少药物口咽部沉积，从而减少胃肠道吸收的药量。每次吸人ICS后及时漱口以尽量减少吞咽进胃肠道的药量；（4）定期监测身高。对于长期使用ICS的哮喘儿童，应定期(每3～6个月)测量身高，如发现身高增长率明显抑制，应分析原因，并采取相应措施，轻度哮喘患儿对ICS抑制身高增长的作用更敏感，可选用其他类长期预防如白三烯调节剂替代ICS。应该注意到，中、重度哮喘病本身可明显抑制身高增长，采用联合用药的方法以最低ICS剂量使哮喘得到有效控制，可以使哮喘患者正常生长发育。
综上所述，大量研究认为长期吸入中小剂量ICS对患儿下丘脑－垂体－肾上腺轴、身高、骨骼等几乎没有不良影响。较高剂量ICS长期吸入可能会出现不良反应，包括肾上腺皮质功能抑制、最终成人身高降低、骨质疏松危险增加等。临床医生需提高警惕，密切注意上述可能的副作用，在病情允许的情况下，尽量应用中低剂量ICS，最大限度地减少ICS副作用的发生。
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