哮喘联盟

   摘要
   目的：缓激肽（BK）能诱导肺成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，该作用在哮喘患者细胞外基质介导的气道重构中起到重要作用。然而，哮喘治疗是否对该作用产生影响尚不清楚。本研究评价糖皮质激素（布地奈德[BUD]）和长效β2受体激动剂（福莫特罗[FM]）单独或联合治疗哮喘，是否能调节BK诱导的肺成纤维分化，影响BK活化的细胞内信号通路。
   方法：BK（0.1或1μM）暴露之前，采用BUD（0.001-0.1μM）和/或FM （0.0001-0.1μM）孵育人胎儿肺成纤维细胞。评价成纤维细胞分化为α-SMA阳性肌成纤维细胞、BK2受体（B2R）表达、细胞外信号相关激酶1/2（ERK1/2）磷酸化（p-ERK1/2）、细胞内Ca2+浓度（[Ca2+(i)]、p65核因子kB转位。
   结果：BUD（0.1μM）和FM（0.1μM）单独或联合处理，能完全抑制BK诱导的α-SMA蛋白表达和降低α-SMA阳性成纤维细胞数，而且α-SMA应力纤维明显下降。BUD能完全抑制B2R的增加，而FM单独或与BUD联用对B2R无影响。BUD和/或FM能显著抑制BK诱导的Ca2+(i)增加和p-ERK1/2增加，两者抑制程度类似，所有处理能完全抑制p65转位。
   结论：BUD和FM单独或联合治疗，能有效抑制BK诱导的成纤维细胞向α-SMA阳性肌成纤维细胞转化，而且对参与成纤维细胞活化的细胞内信号通路具有抑制作用。这些结果表明，BUD和FM联合治疗能抑制哮喘患者气道成纤维细胞依赖的基质重构。

                                                                      （苏楠  审校）
                                       J Asthma. 2012 Oct 22. [Epub ahead of print]

Pharmacological Modulation of the Bradykinin-Induced Differentiation of Human Lung Fibroblasts: Effects of Budesonide and Formoterol.

Sabatini F, Petecchia L, Usai C, Silvestri M, Rossi GA, Miller-Larsson A, Ricciardolo FL.

Source
Pulmonary Disease Unit, G. Gaslini Institute , Genoa , Italy.

Abstract 
OBJECTIVE：Bradykinin (BK) induces differentiation of lung fibroblasts into myofibroblasts, which play an important role in extracellular matrix remodeling in the airways of asthmatic patients. It is unclear whether this process is affected by antiasthma therapies. Here, we evaluated whether a glucocorticoid, budesonide (BUD), and a long-acting β2-agonist, formoterol (FM), either alone or in combination, modified BK-induced lung fibroblast differentiation, and affected the BK-activated intracellular signaling pathways. 
METHODS：Human fetal lung fibroblasts were incubated with BUD (0.001-0.1 μM) and/or FM (0.0001-0.1 μM) before exposure to BK (0.1 or 1 μM). Fibroblast differentiation into α-smooth-muscle-actin-positive (α-SMA(+)) myofibroblasts, BK2 receptor (B2R) expression, extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK 1/2) phosphorylation (p-ERK1/2), intracellular Ca(2+) concentration ([Ca(2+)](i)), and p65 nuclear factor kappa B translocation were evaluated. 
RESULTS：BUD (0.1 μM) and FM (0.1 μM), either alone or in combination, completely inhibited BK-induced α-SMA protein expression and decreased the numbers of α-SMA(+) fibroblasts, with a clear reduction in α-SMA stress fibers organization. BUD also completely inhibited the increase of B2R, whereas FM with or without BUD had no effect. BK-induced increases of [Ca(2+)](i) and p-ERK1/2 were significantly reduced to similar levels by BUD and FM, either alone or in combination, whereas p65 translocation was completely inhibited by all treatments. 
CONCLUSION：Both BUD and FM, either alone or in combination, effectively inhibited the BK-induced differentiation of fibroblasts into α-SMA(+) myofibroblasts and the intracellular signaling pathways involved in fibroblast activation. These results suggest that BUD and FM combination therapy has potential to inhibit fibroblast-dependent matrix remodeling in the airways of asthmatic patients.

J Asthma. 2012 Oct 22. [Epub ahead of print]