非病毒性呼吸道感染与哮喘
2012/12/31
杨文杰 袁红娟 林燕萍（通信作者）
天津市第一中心医院 300192 天津市胸科医院 300051
【摘要】支气管哮喘是呼吸道常见疾病，在引起哮喘发病众多的致病因素和诱发因素中，呼吸道感染起到了重要作用。包括呼吸道病毒、肺炎支原体、肺炎衣原体、细菌、真菌在内的多种病原微生物感染，都可引起哮喘发作或加重。病毒性呼吸道感染与哮喘已多有报道，本文现将非病毒性呼吸道感染与哮喘的关系做一综述。
【关键词】呼吸道感染；哮喘
哮喘是由多种细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、呼吸道上皮细胞等)和细胞组分参与的呼吸道慢性炎症性疾患[1]。并伴有气道高反应性（BHR）及反复多变的气流受限。其发病机制极为复杂，诱发及参与哮喘发病的因素很多。而呼吸道感染则与支气管哮喘形成和反复发作有着密切相关性。一方面，呼吸道感染与气道高反应性发生是哮喘发病或诱发哮喘急性发作的重要诱因之一。另一方面，由于支气管哮喘患者气道纤毛粘液清除功能削弱，容易导致各种病原微生物（包括病毒、支原体和细菌等）在呼吸道内定植和繁殖。在呼吸道感染引起哮喘发作的诱因中，非病毒性呼吸道感染同样值得关注。
一、肺炎支原体感染与哮喘
（一）肺炎支原体（MP）感染
MP是介于细菌和病毒之间的一种微生物，含有DNA和RNA，无细胞壁，是已知能独立生活的病原微生物中最小者，目前人体分离到16种，明确致病的有5种，MP是其中之一。MP肺炎全年均可发生，以秋、冬季多见，可散发或小流行，流行周期4～6年，国内关于小儿呼吸道感染的病原体检测结果显示，在非流行年间MP感染占小儿肺炎病原的10％～20％ ，流行年份则高达30％以上[2] 。肺炎支原体也是引起支气管哮喘重要病原体，在肺炎支原体感染流行年度，喘息患儿感染肺炎支原体比例明显高于非喘息患儿。在流行期入院喘息患儿，肺炎支原体感染率可达32.5％。薛冰等对平均年龄3.5岁100例支气管哮喘和喘息患儿检测MP IgE，阳性率20.4%，而正常对照组无一例阳性。陆权对诊断咳嗽变异性哮喘122例患儿行ELISA法检测MP IgM，滴度≥1∶160者占23.6%，用大环内酯类抗生素治疗后支气管哮喘症状均得以缓解，提示肺炎支原体感染是支气管哮喘反复发作或长期难以缓解重要病因之一。肺炎支原体引起支气管哮喘重要机制与气道高反应性有关，在肺炎支原体感染后1个月内，只要有残留病灶，患儿气道反应性就较高。
（二）肺炎支原体感染致哮喘机制
目前肺炎支原体感染诱发哮喘的机制仍然未完全清楚。其致病性可能与患者对病原体或其代谢产物的过敏反应有关。尽管肺炎支原体与呼吸道上皮细胞间的相互作用是起病初期的关键步骤，但是其诱发的上皮细胞级联效应仍不清楚，肺炎支原体感染呼吸道上皮后，诱发了复杂的多因子相关的呼吸道炎症和IgE介导的气道高反应性；除此之外还受宿主本身特异体质的影响。
1．病原体致病因素：一般认为感染肺炎支原体后，发现MP能迅速粘附于呼吸道上皮并在上皮细胞中定居繁殖，以超抗原形式诱发淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等炎性细胞浸润。这些炎性细胞聚集并释放多种细胞因子和生长因子，修复并激活免疫细胞，抵抗细菌破坏，但这些免疫细胞也可以引起过度的炎性反应及组织损害，反复感染肺炎支原体还可以刺激免疫细胞的增殖，最终引起慢性炎症，产生气道高反应，形成哮喘的病理基础[3]。呼吸道慢性炎症是引起气道高反应性和可逆性阻塞的病理基础。肺炎支原体可以直接引起上皮细胞纤毛脱落、细胞肿胀、细胞质空泡形成、上皮增生等损伤，同时产生过氧化氢进一步引起局部组织损伤及慢性炎症[4]。其诱发哮喘的可能作用机制包括Th2型细胞因子的分泌增加、INF-ｒ、CD4和CD8细胞活化、促炎因子的作用、气道高反应性及气道重塑等。
Th2型细胞产生IL4、IL-5、IL-13，促进IgE的产生和嗜酸粒细胞的功能，这些在哮喘的发生中起着重要作用。Koh等【5】对肺炎支原体肺炎、肺炎链球菌肺炎及未能确定病原体的肺炎三组患儿纤维支气管镜下获取的肺泡灌洗液中的IL-2、干扰素 (Th1)和IL-4(Th2)水平进行检测，其中肺炎支原体肺炎组中IL-4和IL-4／干扰素 较肺炎链球菌组和对照组明显升高，提示肺炎支原体感染时Th2型细胞因子的分泌增加，存在Thl／Th2失衡的可能。IL-5最主要的功能是促进嗜酸粒细胞的生长与分化。在急性肺炎支原体感染者和伴有喘息者中血清IL-5水平较无症状感染者和无喘息者显著升高，同时血清嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）水平也明显升高。另外可溶性细胞间黏附分子1 (ICAM-1)在I型变态反应性疾病中也发挥着重要作用。MP患儿急性期和恢复期ICAM-1明显高于正常儿童，且ICAM-1在MP感染初期明显高于哮喘对照组，提示其可能与MP肺炎患儿气喘发作有关。同时肺炎支原体作为一种变应原，能刺激机体的抗原抗体反应，使机体致敏。当再次感染肺炎支原体时，通过IgE介导引发I型变态反应，导致哮喘急性发作。呼吸道某些成分与肺炎支原体系交叉抗原，前者也可以刺激机体分泌肺炎支原体特异性IgE 。
2．宿主因素：近年来不少学者将对肺炎支原体感染与哮喘相关性的研究投向哮喘患者自身免疫状态上。Toll样受体在识别病原微生物、启动炎性应答中起重要作用。Wu等[6]使用卵清蛋白致敏大鼠，构建呼吸道过敏性慢性炎症模型，并在此基础上对模型进行肺炎支原体感染，发现致敏的大鼠模型Th2型细胞因子IL-4及IL-13通过抑制核因子KB的活化，并减少大鼠模型肺脏细胞Toll样受体2的表达及宿主防御因子IL-6的产生，从而降低了支原体感染模型中病原体的清除率。宿主的过敏性炎性反应还可能降低机体对病原体的体液免疫反应，导致肺炎支原体在呼吸道的慢性定植，而进一步加重气道高反应性。
二、肺炎衣原体感染与哮喘
（一）肺炎衣原体（CP）感染
1986年Grayson等首先发现了一种新鹦鹉热衣原体株，后来被命名为CP。CP是一种专性细胞内寄生的病原体，目前发现人类是其唯一宿主及无症状携带者，长期的微生物排泌(某些患者长可达一年以上)有助于其传播。CP的感染率高（主要与下呼吸道感染有关），感染范围广，四季皆可流行，且其流行有一定的周期性。CP在社区获得性感染中引起的肺炎占住院肺炎的10％，甚至有报道高达43％，并认为CP感染与COPD的急性加重、哮喘的发作以及冠心病的发病有关[7]。CP感染的典型特征为慢性感染。CP感染后产生的抗体对再感染的抵抗力很弱，再感染率高，故易反复感染。
（二）肺炎衣原体感染与哮喘
1. 哮喘患者中CP的感染率：国内外报道发现，每当某地流行肺炎衣原体感染，该地区支气管哮喘发作比例大幅度增加，部分病例在CP感染未控制前应用各种平喘药均难以缓解喘息症状及体征。CP感染婴儿有33%在学龄期发展成支气管哮喘，其中50%在其血、鼻咽及支气管分泌物中可检出CP IgE，而CP持续阳性患儿支气管哮喘常呈反复发作。Johnston等[8]对108例儿童前瞻性流行病学调查发现，3岁以下支气管哮喘患儿组有18%CP感染率，而5～15岁组高达58%。Schmidt等 [9]对106名儿童喘息患者支气管吸取物用PCR法检测CP，其中55例(51．9％)有CP感染。国内学者郑闻等[10]对哮喘急性发作患儿和成人进行CP检测，发现CP阳性率为12％。哮喘患者的CP特异性IgG抗体阳性率为81.3％。以上结果提示，CP感染在哮喘患者中相当常见，且CP感染与哮喘的发生有关。
2．CP抗体滴度与哮喘发作：Miyashita等[11]研究发现哮喘患者急性发作期CP特异性IgG和IgA抗体滴度升高的比例明显高于对照组(IgG≥1∶16，85.1%∶67.6%，P=0.001；IgA≥1∶16，47.6%∶16.7%，P<0.001) ，平均滴度水平也明显高于对照组(IgG 38.8∶18.1，P=0.0001；IgA 17.2∶6.1，P=0.0001)，且支气管哮喘患者喘息发生率和CP IgG抗体滴度呈明显相关性。Hahn等【12】报道与CP感染相关的哮喘血清学标志物有很高的滴度：IgG93～94％，IgA 67～75％；而对照组滴度较低：IgG 61～84％，IgA 31～43％ ，据此认为CP感染的血清学标记与首次哮喘发作相关，并提出了CP感染的血清学反应有助于哮喘的分类和诊断。
Cunningham等[13]应用ELISA增强酶免疫测定技术对哮喘患儿鼻分泌物中肺炎衣原体特异性分泌型IgA(sIgA)抗体进行了检测发现：发作≥4次患儿sIgA是发作1次患儿7倍以上，表明支气管哮喘患儿发作次数越多，产生肺炎衣原体特异性sIgA抗体越多，提示肺炎衣原体感染在支气管哮喘形成和发作中可能起着重要作用。在国内，郑闻等[10]研究发现，发作期哮喘患者CP急性或慢性感染率均高于缓解期哮喘患者，但差异无统计学意义；他们在进行各组CPIgG抗体平均滴度水平的比较时发现，发作期哮喘患者的IgG滴度显著高于呼吸道感染患者，并且高于缓解期哮喘患者。结果说明CP IgG抗体的产生可能与哮喘的发作有关；进一步研究发现，哮喘患者的CP IgG抗体滴度与肺功能之间呈显著负相关，提示肺炎衣原体IgG抗体的产生与哮喘患者的病情严重程度有关。上述研究表明，急性CP感染在急性发作期支气管哮喘患者中较为常见。
肺炎衣原体培养阳性支气管哮喘患儿中有一半表现为慢性感染，直到选用合理药物治疗后感染才能得到控制，且培养持续阳性与喘息发作明显相关。同时肺炎衣原体感染支气管哮喘患儿中常合并其他病原体感染。施毅等[14] 32%急性肺炎衣原体感染患者同时合并其他病原体感染，Allegra等[15]对74例确诊为支气管哮喘急性发作期成年患者进行呼吸道感染病原学分析，结果显示有15例(20%)至少存在一种病原体，其中7例(9%)为病毒感染，6例(8%)为肺炎衣原体感染，1例(2%)为肺炎支原体感染，1例(2%)为肺炎衣原体合并巨细胞病毒感染，提示混合感染较常见。
（三）肺炎衣原体感染致哮喘可能机制
1．CP的抗原性：CP抗原能诱导机体产生相应的抗体，对气管内皮进行免疫攻击，引起抗体依赖的细胞毒作用，使宿主体内产生一系列免疫反应改变和炎症反应。近年发现存在于CP外膜蛋白中的热休克蛋白(Chsp60、ChsplO等)与哮喘发病有关。Huittinen等【16】研究24例近期哮喘发作、45例非哮喘、17例急性支气管炎患者血清标本，Chsp60-IgA抗体滴度分别为184、139和143 EIU。控制年龄、性别、吸烟史等可变因素后发现近期哮喘发作患者Chsp60-IgA抗体滴度明显高于非哮喘和急性支气炎患者(P=0.01)。此外，研究还表明FEVl与所有标本中Chsp－IgA 抗体滴度呈线性负相关(r=一0．23，P=0．04)，在哮喘病人血清标本中虽提示肺功能与Chsp-IgA滴度呈线性负相关(r=一0．21)，但无统计学意义。Betsou等[17] 在160例成人哮喘患者与88例对照组中发现抗Chspl0一lgG阳性率分别为43．1％ 和5．9％，两者有统计学差异。目前有研究认为热休克蛋白在疾病进展中至少在两个方面起作用：① 直接的抗原刺激；② 在巨噬细胞的激活中起信号传导作用。此外，能够引起抗原特异细胞介导的免疫反应的CP抗原还包括主要外膜蛋白(MOMP)与外膜蛋白2(OMP2)。血清学研究表明MOMP免疫抗原性较弱，但是CP MOMP相关抗体在59％的人群中发现。因此需要进一步的研究来证明MOMP是保护性免疫还是作为反复、慢性感染的易感致敏原。富含半胱氦酸的OMP2位于CP外膜的内表面，能使复制型的网状小体(RB)向感染型的原生小体(EB)转变[13]，CP脂多糖(LPS)是革兰阴性菌主要外膜蛋白，宿主天然免疫系统的主要刺激因子，能够在易感个体中产生气道高反应性，放大IgE对抗原的反应。以上提示CP抗原多种多样，在CP感染后CP抗原和对应抗体使病程出现慢性、反复、迁延的过程，并且与哮喘发病有直接关系。
2．CP直接侵袭与播散：在哮喘发病机制中，气道上皮损伤能够引起气道高反应性、气道慢性炎症，最终导致哮喘反复发作。CP是专性细胞内寄生菌，能够在黏膜上皮细胞、肺泡巨噬细胞平滑肌细胞和内皮细胞中繁殖。CP直接侵袭致支气管纤毛功能失调及上皮的损害，引起气道高反应性增加、炎症因子的释放。在对CP慢性感染以及播散的研究中发现粒细胞及肺泡巨噬细胞起重要介导作用。Giefers等[18]应用动物模型发现CP感染的肺内组织学表现为肺间质、肺泡、支气管黏膜以粒细胞和单核细胞浸润为主，在早期(感染前3 d)以粒细胞为主，后期以巨噬细胞浸润为主，并且CP抗原在两种细胞内均能检出。研究还表明，上皮细胞、巨噬细胞感染CP的原因是吞噬之前感染的粒细胞。巨噬细胞通过黏膜屏障进入肺相关的淋巴组织和循环系统，致使CP在宿主体内播散。
3．变态反应：哮喘的发病与由IgE抗体介导的I型变态反应相关。有研究发现CP感染的哮喘患者体内有高水平CP特异性IgE，推测CP通过与其特异性IgE结合，产生速发型变态反应。 l型变态反应除IgE外，亦可通过IgG4介导。Hahn等[12]对慢性CP感染的哮喘患者CP特异性IgG抗体、IgG4抗体及循环免疫复合物(CIC)滴度与对照组(非哮喘人群)未发现有明显不同。Anttila[19]研究特异性CP-IgG亚型抗体发现在15例初次CP感染患者中13％患者血清IgG4抗体阳性，16例反复CP感染患者在急性发病期与康复期血清IgG4抗体阳性率分别为6％ 和31％。而健康对照组血清中未发现IgG4抗体阳性。以上研究提示CP特异性IgG4抗体增高可能与反复CP感染有关，但其确切机制仍需进一步研究证实。以往认为迟发型哮喘反应(LAR)是由IgG免疫复合物所介导的炎症反应，但近来研究结果表明，LAR是速发型哮喘反应(IAR)的继续，而无免疫复合物型变态反应的依据。
4．免疫反应：目前较多证据支持Th2细胞活化是哮喘过程中的重要因素。在哮喘患者气道中，CD4 和CD8 T细胞均具有Th2型细胞因子，产生白细胞介素5(IL-5)、IL-3和粒细胞／巨噬细胞集落刺激因子(GM－CSF)，趋动和活化嗜酸性粒细胞，导致黏膜组织损伤，同时产生IL-4，参与局部和全身IgE的形成，引起哮喘的典型病理生理变化。CP抗原通过主要组织相容复合物(MHC)I类或Ⅱ类分子，抗原呈递表达于细胞表面，从而引起一系列免疫反应，包括细胞因子和组胺的释放。后者刺激过敏反应增加IgE产生，抑制体内IL-12分泌、刺激IL-10生成，使Th1向Th2偏移。近年来有确切的证据表明CP的抗原反应在诱导和维持免疫炎症过程中起重要作用，即表现为Th2优势应答。Bulrian等[20]在动物模型中发现CP急性感染第1 d体内IL-3和IL-6达到峰值，IFN-γ、IL-4在第7 d达峰，并且IL-4在感染16 d后肺中浓度仍为对照组的3倍。此外组胺脱羟酶(HDC)滴度也明显升高，表明CP感染后体内组胺含量进一步升高。 CD8 T细胞直接溶解或通过释放诸如TNF-a等细胞因子杀伤感染细胞，故在感染中对宿主起保护作用。在感染早期CD4 T细胞使感染蔓延，感染后期(60d)对机体起保护作用。 由此可见，CP感染后引起体内一系列免疫反应，Th1／Th2的平衡在疾病的发展与转归中起重要作用，但目前对CP感染Th2介导的免疫反应如何激发及加重哮喘发作的机制仍不十分明确。
5．炎症反应：哮喘气道反应涉及到多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的相互作用，表现为上皮细胞脱落，神经末梢暴露，嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润。激活的炎症细胞能致组织细胞损伤、支气管收缩、微血管通透性增高、黏膜水肿等一系列炎症反应。Wark等[21]研究54例发病4 h内急诊的哮喘病人，其中试验组抗CP抗体滴度显著增高的20例患者与对照组诱导痰中性粒细胞计数(4.6 x l06 /mL︰1.2 x l06／mL )、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(3981 ng／mL︰1122 ng／mL)存在显著差异(P<0．05)。提示CP感染能够促使患者支气管黏膜的炎症反应，是导致患者哮喘发病的重要机制之一。
四、呼吸道细菌感染与哮喘
在20世纪初就有学者提出呼吸道细菌感染可以触发支气管痉挛，但在随后很长时间被忽视。到目前为止有关呼吸道细菌感染与支气管哮喘关系仍然有较大分歧。
有学者认为，肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，卡他莫拉菌感染与哮喘急性发作有关，尤其当合并鼻窦炎时。Tsunemi Y等【22】连续跟踪调查了273例平均年龄32.2个月的哮喘患儿，他们用支气管镜从这些患儿呼吸道吸取标本送培养后发现33例(12.1％ )细菌培养阳性，其中流感嗜血杆菌15例，卡他莫拉菌9例，萘瑟球菌属3例，支原体3例，非铜绿假单胞菌2例，铜绿假单胞菌1例。Chuchalin等[23]发现，把由多个条件致病菌成分制成的疫苗经鼻内或口服给药用于哮喘和慢性支气管炎患者，能降低病情严重程度和急性发作的频率。35例成人患者中26例(74.3％ )取得良或优的效果；20例平均年龄3岁的患儿使用疫苗1年后约60％ 患儿病情改善。有学者用带活嗜酸乳杆菌及不带嗜酸乳杆菌的酸奶酪双盲处理两组中度哮喘患者，在处理前后1个月分别测量他们的免疫及临床指标，结果发现嗜酸乳杆菌处理组干扰素-7升高，嗜酸粒细胞降低，但两组患者临床指标和生活质量无显著差异。Gern[24]认为细菌抗原可以促使过敏原吸入从而激发支气管哮喘，认为细菌可以直接介导Th1和Th2细胞免疫应答反应，因此在支气管哮喘发病中有一定作用。慢性细菌性副鼻窦炎可能加重支气管哮喘发作，Rachelefsky[25]报道48例儿童支气管哮喘伴副鼻窦炎给予抗生素治疗后，79％病儿不需再用支气管舒张剂。总之，细菌在支气管哮喘病情发展中作用仍亟待进一步认识和证实。
五、真菌感染与支气管哮喘
有研究表明，给予对真菌致敏的哮喘患者抗真菌治疗能够改善症状，提高生活质量，提示在真菌感染与哮喘之间存在密切关系[26-28]。
真菌（包括孢子和菌体其它成分）作为一种抗原物质刺激人体内产生抗体能力较低，由于真菌遗传特性复杂，形态各异而且多变故决定了其变应原性的复杂性。其抗原物质绝大部分来自真菌孢子和菌丝，不同真菌变应原性具有相对交叉反应性。当气道反复不断地接触真菌孢子和菌丝抗原，巨噬细胞吞噬真菌的同时，气道内免疫系统将其作为外来抗原进行提呈处理，产生针对真菌的特异性IgE，导致气道致敏和支气管哮喘发作。过敏体质人群中大约2O％-3O％，普通人群大约6％的人对真菌有呼吸道过敏反应出现。儿童对真菌的敏感性很高，随着年龄的增大，敏感性迅速下降。曲霉、青霉、芽枝霉、交链孢霉、木霉、毛霉、根霉、犁头霉、共头霉、担子菌及念珠菌等真菌均可引起气道变应性炎症。存放较久的谷尘中含有较多真菌，可引起农民中真菌性哮喘发作和急、慢性农民肺等。研究发现，真菌过敏发病率与年龄有密切关系。10岁以下发病率最高。年龄越小，对真菌过敏发生率越高。真菌性变应原有时对严重支气管哮喘患者构成较大威胁，是诱发哮喘持续加重的重要因素之一。曲霉菌引起的过敏性支气管肺曲菌病（ABPA），主要与相应的变态反应有关。
真菌诱发气道阻塞性疾病主要有两方面机制：一是真菌的过敏原诱发机体产生T细胞参与IgE介导的变态反应。二是能产生毒性蛋白酶的真菌定植于呼吸道黏膜上皮，刺激机体产生包括所有抗体亚型在内的扩大免疫反应，导致上皮细胞受损，炎症细胞浸润及炎症因子释放等，从而诱发支气管痉挛和哮喘发作。
结语 综上所述，非病毒性呼吸道感染与哮喘的发生发展同样关系密切，积极有效的抗感染治疗、针对细胞因子的靶向治疗以及疫苗的研发和临床应用在未来哮喘的控制中将发挥重要作用。
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