解整合素-金属蛋白酶33与哮喘发生的研究进展
2011/04/14
宋立强
第四军医大学西京医院呼吸内科 710032
解整合素-金属蛋白酶33(a disintegrin and metalloproteinase domain 33，ADAM33)是新近发现的ADAM家族成员，其基因是新近明确的哮喘易感基因。这一发现是哮喘研究的重大发现，为研究哮喘本质及从基因水平治疗哮喘提供了崭新的平台。ADAM33基因多态性与气道高反应性和气道重塑相关，该基因突变表达后能够影响肺功能从而使之与哮喘产生强烈的相关性。
一、ADAM家族概述
ADAM家族是近年发现的一类锚定于细胞膜的细胞表面蛋白家族，属金属蛋白酶家族的亚家族。ADAM蛋白包含8个结构域，前6个域锚定于细胞表面，分别为信号肽域、前体结构域、催化域、分离酶域、半胱氨酸(Cys)富含域及表皮生长因子结构域，另外两个则为跨膜域和胞浆域。前体结构域通过“Cys开关机制”负调节ADAM分子的金属蛋白酶活性；催化域参与ADAM分子与整合素的结合，Cys富含域参与ADAM与蛋白聚糖分子的结合，而表皮生长因子结构域则行使细胞间融合的功能。分子胞浆域的变异度较大，该域的变异性可能是分子细胞定位及下游事件的主要决定因素。ADAM蛋白作用广泛，包括细胞融合及蛋白分解作用、细胞黏附及信号转导作用等，它还可作为细胞因子和细胞因子受体的着床蛋白。与MMPs一样，ADAM的蛋白分解作用是调节多种生物学过程的十分重要的转录后机制。
二、 ADAM33及其基因
人类ADAM33基因定位于人染色体20p13，它是一个高度多态性基因，目前已发现有55个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)。ADAM33结构类似于ADAM家族其他成员，也由上述8个结构域组成。此外，人类ADAM33还具有五个糖基化位点，两个位于前体结构域，两个位于催化域，另一个则位于分离酶域。与其他ADAM蛋白比较，ADAM33胞浆结构域相对较短，但该区域富含SNP，其核苷酸序列改变很可能是ADAM33功能调节的重要因子。ADAM33在人类各组织中分布广泛，除肝脏外其它组织皆有表达，其中以脑、胎盘、肺、脾、肾脏及睾丸表达尤高。自ADAM33基因被确定为哮喘的候选基因以来，该基因与哮喘的相关性渐成为哮喘研究热点。对高加索家系英国人群的研究发现ADAM33的6个SNPs与哮喘及气道高反应性显著相关，但由于这些区域存在广泛的连锁不平衡，在缺乏进一步的遗传学与功能研究之前，尚不能将哮喘的易感性单纯归属于某一SNP。在韩国哮喘人群中同样发现ADAM33基因多态性与哮喘患者气道高反应性相关；其多态性还在中国华南地区汉族哮喘人群中发挥作用。对美国、荷兰及德国不同种族人群的其他研究亦证实ADAM33基因靠近3′端的8种SNPs与哮喘易感性有关。此外，对荷兰高加索系哮喘患者的研究，还发现ADAM33基因多态性与哮喘患者肺功能的加速减退有关，提示ADAM33基因不仅与哮喘易感性相关，而且与哮喘的严重程度密切相关。
然而，受人种、地域、环境等多种因素的影响，ADAM33基因多态性的类型和频率及其与哮喘、气道高反应性的关系均可能有所差异。Lind等通过对美籍波多黎各人和美籍墨西哥人进行病例-对照研究及家系分析，均未发现ADAM33基因多态性与哮喘严重程度、支气管舒张剂反应性或IgE水平的相关性；Raby等研究了ADAM33基因中的17种SNPs与北美哮喘儿童的相关性，亦发现在白人和非裔美国人中没有一种SNP与哮喘相关。
然而，受人种、地域、环境等多种因素的影响，ADAM33基因多态性的类型和频率及其与哮喘、气道高反应性的关系均可能有所差异。Lind等通过对美籍波多黎各人和美籍墨西哥人进行病例-对照研究及家系分析，均未发现ADAM33基因多态性与哮喘严重程度、支气管舒张剂反应性或IgE水平的相关性；Raby等研究了ADAM33基因中的17种SNPs与北美哮喘儿童的相关性，亦发现在白人和非裔美国人中没有一种SNP与哮喘相关。
三、ADAM33在哮喘发病机制中的角色
现有的大量流行病调查研究证实ADAM33与哮喘及气道高反应性在统计学上相关性很强，而与血清总IgE及特异性抗原IgE的统计学相关性要相对较弱，说明ADAM33对哮喘的作用本质上是改善气道功能甚于改善气道炎症。组织学研究进一步发现在支气管肺组织中，内源性ADAM33主要表达在间质细胞起源的支气管平滑肌细胞和成纤维细胞中，而在上皮细胞、T淋巴细胞及炎性细胞中未见表达，这种在间质细胞的高选择性表达及其与3.3 ADAM33基因多态性与哮喘发生的相关性哮喘和气道高反应性的强烈连锁与相关性，提示ADAM33活性的改变可能是气道平滑肌细胞和成纤维细胞功能异常的基础，并与气道重塑和气道高反应性密切相关。
目前认为ADAM33可能从以下几个方面影响哮喘的发生和发展：
(1)ADAM33可能与其他MMPs一样，通过其催化域活性降解ECM组分，参与气道重塑；
(2)ADAM33的金属蛋白酶活性可促使膜结合的生长因子(如VEGF、TGF、IGF等)及其受体释放并成为可溶形式，刺激气道间质细胞的增殖和分化；
(3)ADAM33分子的分离酶域与整合素结合，影响间质细胞间或细胞与基质间的相互作用；
(4)ADAM33可能作为一种动力黏附受体，与成纤维细胞结合，使其移动性增加；
(5)ADAM33分子胞浆域行使信号传导功能，激活细胞增殖和分化的信号通路；
(6)ADAM33还可能通过其不同的多态性位点调节细胞因子着床，调节炎症反应及Th2细胞介导的免疫反应过程。
(1)ADAM33可能与其他MMPs一样，通过其催化域活性降解ECM组分，参与气道重塑；
(2)ADAM33的金属蛋白酶活性可促使膜结合的生长因子(如VEGF、TGF、IGF等)及其受体释放并成为可溶形式，刺激气道间质细胞的增殖和分化；
(3)ADAM33分子的分离酶域与整合素结合，影响间质细胞间或细胞与基质间的相互作用；
(4)ADAM33可能作为一种动力黏附受体，与成纤维细胞结合，使其移动性增加；
(5)ADAM33分子胞浆域行使信号传导功能，激活细胞增殖和分化的信号通路；
(6)ADAM33还可能通过其不同的多态性位点调节细胞因子着床，调节炎症反应及Th2细胞介导的免疫反应过程。
四、展望
哮喘治疗中最大的问题是气道重塑，目前还没有针对气道重塑的有效治疗手段。由于ADAM33很可能介导了气道重塑，因此针对ADAM33的干预有望取得突破。研究发现ADAM33基因外显子启动子并没有发现类固醇敏感成分，同时类固醇并不能抑制ADAM33在气道间充质细胞的表达，有理由相信这可能是类固醇在扭转气道重塑方面作用不足的一个重要原因。相反的干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)却能通过干扰ERK信号传导通路下调ADAM33在气道平滑肌细胞上的表达，这有可能成为气道重塑的突破点。尽管目前还不完全清楚ADAM33基因变异对基因功能和表达的作用，但对ADAM33的深入研究必将有助于拓宽理解哮喘及其临床特征的思路，为哮喘的诊断治疗提供新的方法与策略。
然而，一些研究在不同种族人群的研究中得出了不一致的结论。德国Sched等在1 872例哮喘儿童和824例健康儿童的对照实验中，研究了ADAM33的10个SPNs未发现1个和医师诊断的哮喘有关。Rahy等研究了ADAM33基因17种SNPs与北美哮喘儿童的相关性，发现在白人和非裔美国人中没有一种SNP与哮喘相关，而在西班牙裔人中仅有2种SNPs(T1和T+1)与哮喘勉强相关(P=0．4)。因此，对ADAM33的研究还任重道远。
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