1,25-二羟维生素D3与哮喘发生的相关性探讨
2011/04/14
宋立强
第四军医大学西京医院呼吸内科 710032
1,25一二羟维生素D3 [1,25(OH)2D3] 是维生素经肝、肾代谢后的主要活性形式，有着重要的生理生化活性。研究发现，1,25一二羟维生素D3 不仅参与钙、磷代谢与骨质钙化，还参与调节细胞的生长分化等过程，对机体的非钙调效应十分广泛，最重要的是调节免疫的功能。由于它的结构、作用方式及其生成时的严密负反馈调节符合类固醇激素(如醛固酮、雌激素、皮质醇等)的固有特点，因此被认为是第二甾体类激素。
一、1,25-二羟维生素D3的细胞作用机制
1,25-二羟维生素D3的生物学效应主要通过基因组和非基因组两种机制介导。前者是1,25-(OH)2D3发挥大多数生物活性的作用机制，依赖于细胞核内的VDR。与其它类固醇激素一样，1,25(0H)2D3在运输到细胞核发挥作用之前，必须先与胞内维生素D受体(VDR)结合。VDR是类固醇．甲状腺激素类的核受体超家族的一个重要成员，通过与定位在不同基因的增强子或启动子上的维生素D反应元件(vitamin D response elements，VDREs)相结合，直接调控基因的表达。后者是1,25-(OH)2D3产生细胞快速反应的作用机制，它并不依赖于VDR，而是通过激活Ca2+通道、蛋白激酶等信号通道或是改变细胞膜的流动性来发挥效应。这两种作用机制之间相互关联：一方面，VDR能调控多种参与快速非基因效应的蛋白表达[40]；另一方面非基因效应所激活的信号通路(尤其是蛋白激酶)在VDR介导的基因效应中亦发挥关键性调控作用。
二、1,25-二羟维生素D3的生物学功能
研究发现VDR不仅存在于小肠上皮细胞、甲状腺细胞、肾细胞和骨细胞等经典的靶细胞，还存在于视网膜、胰腺、垂体、肌肉、睾丸、乳腺、卵巢、脾、皮肤、肺等多种组织中，说明1,25-(OH)2D3除外经典的调节骨代谢及钙磷代谢平衡的生理功能，还具有更为广泛的生物学调节作用。
（一）免疫调节作用
作为机体免疫系统重要的调节因子,1,25-(OH)2D3能作用于免疫反应的多个环节。抗原呈递细胞(antigen-presenting cell,APC)和T淋巴细胞是其最主要的靶细胞。1,25-(OH)2D3能促使单核细胞的前体细胞分化为单核-巨噬细胞，并增强其抗原提呈能力；它能阻碍单核细胞向树突状细胞(dendriticcells,DCs)分化，并影响DCs生命周期中的其他主要阶段，诱导出具有致耐受性表型和功能的未成熟DCs，并以IL-10依赖的方式将致耐受性传递给抗原诱导性T淋巴细胞。1,25-(OH)2D3不仅能通过上述方式间接调节T细胞免疫活性，而且能通过激活活性T细胞的核因子(nuclear factor of activated T cells, NFAT)或下调FasL表达来直接调节T细胞的分化、增殖及相关细胞因子的分泌。此外，1,25-(OH)2D3还能诱导幼稚CD4+T淋巴细胞分化成只分泌IL-10的调节性CD4+CD25+T细胞，参与外周免疫耐受的维持。
（二）抗肿瘤作用
1,25-(OH)2D3抗癌作用机制主要有以下几方面：(1)它能抑制肿瘤细胞周期进展，引起细胞G0期阻滞；(2)它能上调肿瘤细胞凋亡相关基因的表达水平，诱导细胞凋亡；(3)它能抑制肿瘤转移及侵袭血管生成；(4)它能下调IGF活性，干扰其有丝分裂作用，诱导肿瘤细胞凋亡；(5)它能增加TGF-β生成，改变细胞对表皮生长因子受体的敏感性，抑制肿瘤细胞生长；(6)它还能下调c-fos和c-myc等原癌基因的表达。目前临床上应用的抗癌药物毒副作用较大，部分患者反应不佳，甚至产生耐药性。研究认为1,25-(OH)2D3及其类似物不仅对抗癌药物有协同作用，能显著减少抗癌药物的副作用，而且还有助于提高癌症患者的放疗效果。在小剂量且不引起高钙血症的情况下运用1,25-(OH)2D3已成为目前防治肿瘤极有前景的辅助药物。
（三）神经保护作用
中枢神经系统发生免疫性炎症性病变时，1,25-(OH)2D3不仅能通过其免疫调节作用对疾病起积极治疗作用，而且能直接作用于中枢神经系统的小胶质细胞、星形胶质细胞等结构细胞，下调诱生型一氧化氮合酶(inducednitric oxide synthase,iNOS)或TNF-α的表达，进一步调节炎性反应。神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，1,25-(OH)2D3可通过其抗癌效应发挥其治疗潜能；1,25-(OH)2D3本身还能直接作用于中枢神经系统的其他细胞，调节神经生长因子的合成，参与机体应激状态下神经递质的合成，并有效抑制神经元细胞的衰老。此外1,25-(OH)2D3亦可以通过通过提高细胞内谷胱甘肽的水平来对抗过氧化造成的神经元损伤，并通过调节神经元细胞内的钙稳态进一步发挥神经保护作用。
（四）调节其他腺体及激素
1,25-(OH)2D3可抑制甲状旁腺细胞的增生，并减少甲状旁腺素的合成及分泌；它还可促进垂体促甲状腺素的分泌。1,25-(OH)2D3具有刺激胰岛B细胞分泌胰岛素的功能。新近研究还证实1,25-(OH)2D3能调节心脏A型心钠素、肾素和血管紧张素的合成及分泌。
三、1,25-二羟维生素D3在哮喘发生中的角色
三、1,25-二羟维生素D3在哮喘发生中的角色
1,25(OH)2 D3在哮喘中的作用还尚未明确。Topilski等的研究显示，1,25(OH)2 D3 在哮喘小鼠模型中具有抗炎作用。Matheu等发现，维生素D在诱导Thl／Th2细胞因子表达中有双重作用，在促进IgE产生的同时减少过敏性气道疾病小鼠中嗜酸性细胞的数量。研究发现1,25-(OH)2D3能通过有效抑制肺组织及肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞的聚集及IL-5的表达水平，显著改善哮喘气道炎症反应；它还能通过抑制IL-4的生成及抑制T细胞向二级淋巴结的归巢在哮喘中发挥抗炎作用。Wittke等研究发现，小鼠VDR敲除未能诱发哮喘，无明显气道炎症、嗜酸性粒细胞增加和气道高反应。VDR基因是新近明确的哮喘易感基因，这提示了1,25-(OH)2D3与哮喘间的密切关系]。也有相反报道指出，维生素D3自分泌系统在诱导肺部Th2驱动性炎症中发挥着重要作用，作者分析这种矛盾性结论可能与给药方式及哮喘模型建立方式的不同有关。
在哮喘的免疫学发病机制中，用简单的Th1/Th2失衡理论并不能完全解释哮喘免疫调节失常的全过程，树突细胞及调节细胞在哮喘发病中的作用不可忽视。而1,25-(OH)2D3对这两种细胞都具有明确的生物学效应。DCs是最重要的APC，也是1,25-(OH)2D3发挥免疫抑制作用的最主要的靶细胞，1,25-(OH)2D3能影响DCs生命周期中所有的主要阶段，诱导DCs发挥免疫耐受作用[7,42]。即使缺乏APC，联用1,25-(OH)2D3与地塞米松(dexamethasone,DEX)亦能够诱导原始T细胞分化为分泌IL-10的具免疫抑制作用的调节T细胞，从而抑制哮喘发病中各种Th2细胞因子的生成。此外，1,25-(OH)2D3还能提高正常人及激素抵抗型哮喘患者CD4+T细胞在地塞米松作用下分泌IL-10的能力，目前它已认为是潜在的临床上治疗激素抵抗型哮喘的重要辅助药物[7,52]。
四、展望
1,25-(OH)2D3具有重要的免疫调节功能，并突出表现为免疫抑制作用。1,25(OH) D3对免疫系统的影响是多方面的，包括调节抗原递呈细胞的分化、淋巴细胞的增殖和细胞因子的分泌等。1,25(OH) 2D3对免疫机能的调节是通过靶细胞内VDR所介导的，已经发现人体许多免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、激活的T、B淋巴细胞以及某些白血病细胞均能表达VDR，且其增殖分化与免疫活性受1,25(OH)2D 3的调节，说明免疫细胞也是1,25(OH)2D3的靶细胞。在细胞和分子水平上，1,25(OH)2D3能够优先选择核Thl细胞(辅助性T1细胞)作为抑制靶点，抑制它们的增生，同时抑制Thl细胞产生白介素．2(IL-2)和干扰素．7(IFN-7)，使此类细胞因子产生减少；抑制巨噬细胞和树突状细胞产生IL-12，下调主要组织相容性抗原Ⅱ(MHC-1)类分子的表达。此外，1,25(OH)2D3在单核细胞、树突状细胞的分化、成熟和功能上也有重要的调节作用。
在哮喘气道炎症和免疫调节的各个环节中均发挥复杂调控作用，也揭示了其在哮喘治疗中的潜在应用前景，进一步探讨1,25-(OH)2D3在哮喘发病中的作用，将为扩展其在哮喘治疗中的运用提供充实的理论依据。
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