难治性哮喘的临床特征及发生的危险因素
2009/09/08
林江涛
卫生部中日友好医院呼吸内科 100029
近年来，对于吸入糖皮质激素/或添加使用长效β2受体激动剂为代表的联合治疗，多数支气管哮喘患者尤其是轻、中度患者反应良好，但仍有约5%～10%的患者经规范化治疗后症状难以控制，这些患者属于难治性哮喘[1]。难治性哮喘患者急性发作频率高[2-3]，急诊就诊频率为轻、中度哮喘患者的15倍，住院频率则为20倍。充分认识难治性哮喘的危险因素，对该病的长期良好控制具有重要意义。
一、定义及临床特征
难治性哮喘含义非常广泛，通常是指最大推荐剂量吸入激素治疗仍不能控制的哮喘。这部分患者通常发病较重，需要加强治疗。美国胸科学会（ATS）[2]2000年使用“难治性”来描述这类哮喘，并将其定义为：在除外其他疾病、以及导致哮喘加重的因素得到治疗和治疗依从性较好的情况下，仍具有以下1项或2项主要特征和2项次要特征的哮喘。主要特征：（1）需要持续或接近持续应用（每年半数以上时间）口服激素治疗；（2）需要应用大剂量吸入激素治疗。大剂量吸入激素的标准为：二丙酸倍氯米松（BDP）＞1260 μg/d；布地奈德（BUD）＞1200 μg/d ；氟尼缩松（FLU）；曲安奈德（TAA）＞1260 μg/d；丙酸氟替卡松（FP）＞880 μg/d。次要特征：（1）每天除需要应用吸入激素治疗外，还需要添加使用长效β2受体激动剂、茶碱或白三烯调节剂治疗；（2）每天或接近每天需要使用短效β2受体激动剂缓解症状；（3）持续的气流受限，第1秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比＜80%；最大呼气流量（PEF）日内变异率＞20%；（4）每年急诊就医≥1 次；（5）每年口服激素治疗疗程≥3个；（6）口服激素或吸入激素减少≤25%即导致哮喘恶化；（7）过去有过濒死的哮喘发作。ATS用“难治性哮喘（refractory asthma）”这个名称来涵盖激素抵抗、激素依赖、难治性哮喘、脆性哮喘等术语。也有作者[4]认为重症哮喘包括难治性哮喘、脆性哮喘等。目前尚无难治性哮喘的共识定义。
脆性哮喘符合难治/治疗抵抗性哮喘的基本特征，被认为是难治性哮喘的一种特殊类型。其临床特征较为典型，即有大幅度的PEF波动。脆性哮喘可分为2型[5]：Ⅰ型的特征是尽管吸入大剂量激素治疗，PEF仍呈大幅度波动；以15～55岁的女性患者多见，皮肤点刺试验常呈阳性或有食物过敏史；Ⅱ型的特征为在哮喘控制良好的情况下，突然发生致命的哮喘发作，需要机械通气治疗等。
难治性哮喘有明显的临床异质性，即导致哮喘难治的原因多样、复杂。尽管如此，欧洲呼吸学会（ERS）定义的难治性哮喘与ATS定义的难控制哮喘有相似的基本临床特征，即：（1）存在慢性症状，反复发作性加重；（2）有持续和易变的气流受限；（3）尽管大剂量吸入激素，仍需经常使用短效β2 受体激动剂来缓解症状，甚至需要口服激素来控制哮喘。
二 、发病机制及病理生理特征
1.发病机制：激素不敏感是哮喘难治的重要原因之一，其发生机制较为复杂，尚未完全阐明。主要机制有：（1）激素受体异常：激素受体的基因突变可能造成受体的结构改变，结构的改变引起功能改变。但目前尚未发现重要的激素受体基因改变。激素受体的异常表现为受体数量减少及亲和力下降[6-7]。此外，β型激素受体亚单位数量增多也可能与激素不敏感有关[8]，因为β型激素受体亚单位是α型受体亚单位的变异体形式，不能发挥正常的激素受体的生理功能。这些改变与对激素治疗的反应性降低有关，但不太可能造成对激素的绝对抵抗。（2）炎症机制异常：尽管难治性哮喘经大剂量吸入激素治疗，肺内仍有显著的嗜酸粒细胞增多[9]和高水平的白细胞介素4（IL-4）、IL-5等辅助性T细胞（Th）2细胞因子。高水平的IL-5有对抗激素诱导嗜酸粒细胞凋亡的作用。对重度持续哮喘患者的研究发现，气道内中性粒细胞明显增多。激素可减少中性粒细胞的凋亡，加重气道的中性粒细胞性炎症。故中性粒细胞增多也可能是哮喘难治的原因之一。此外，活化蛋白-1(AP-1)等转录因子水平的异常升高和持续活化也可能与激素不敏感有关。
2.病理生理特征：可逆性的气流受限、气道高反应性和反复气流受限加重是哮喘的基本病理生理特征。难治性哮喘患者的以上特点较一般哮喘患者为重，有比较“固定”的气流受限或原因不明的大幅度日间PEF波动（脆性哮喘）。大幅度日间PEF波动提示存在严重的气道高反应性。所谓气流受限的“固定”是指对激素和β受体激动剂治疗均反应性差。难治性哮喘发生气流受限“固定”的危险因素、病理基础、自然病程和发生机制均不完全清楚。有学者认为，重症哮喘的气流受限“固定”可能与嗜酸粒细胞性炎症及气道重塑有关[10]，但并不能完全解释。
三、难治性哮喘的危险因素
1.治疗依从性差：哮喘是一种需要长期规律性用药的慢性疾病，其疗效的保证依赖于对治疗的依从性。有研究表明治疗依从性差是难治性哮喘最重要和最常见的危险因素[11]。而一个潜在的导致依从性差的原因即为医生与患者的治疗目标不同[12]。通常医生的目标为使哮喘达到最佳控制状态、防止肺功能恶化、降低死亡率；而患者通常对其正常生活能力及药物副作用较为关注。因此，如何评估患者依从性并及时处理依从性差的问题，目前是一项重要研究课题。此外，依从性通常与疾病严重程度、病程、患者个体差异、精神心理等众多因素有关，因此有学者建议在专业医院或中心对难治性哮喘患者进行全面评估。需多学科专业人员合作，并且应6～12个月重复1次，以使患者意识到依从性的重要性[13]。
2.胃食管反流性疾病（GERD）：本病患者可因酸性胃内容反流到食管刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛；也可因少量胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引起气道收缩。对这类患者仅仅给予抗哮喘药物治疗往往疗效不佳，应同时治疗GERD。 食道pH监测显示15%～82%的哮喘患者存在GERD[14-15]，GERD曾被明确为难治性哮喘急性发作的最常见因素[16]。但近年来多项试验对GERD与难治性哮喘之间的关系提出了质疑，有学者[17]认为应用质子泵抑制剂（PPI）治疗GERD并不能改善难治性哮喘的预后。也有学者[11]认为多数难治性哮喘患者仅凭症状诊断为GERD，缺乏内镜检查及pH监测等客观依据，因此难治性哮喘伴GERD的发生率有被过高估计的可能。
3.鼻炎/鼻窦炎： 75%～80%的哮喘患者同时患有变应性鼻炎[18]。鼻炎/鼻窦炎导致哮喘难治的可能机制有[13] ：（1）鼻/鼻窦黏膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即“神经放大作用”而引起支气管痉挛；（2）鼻/鼻窦内的细菌等微生物随分泌物向下滴流进入支气管和肺，加重气道炎症和阻塞；（3）上、下气道形成的慢性嗜酸粒细胞性炎症使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露等。此外，变应性鼻炎是影响哮喘严重程度及发展速度的重要危险因素，鼻炎还可导致下呼吸道疾病的恶化[19]。因此，积极治疗鼻炎/鼻窦炎可使哮喘达到有效控制。
4.致喘因子持续存在：有研究表明，多数哮喘患者对常见变应原的皮肤点刺试验呈阳性反应[20]。哮喘患者不断地吸入或反复接触周围环境中的变应原或其他致喘因子，可使其哮喘症状变得难以控制。可造成难治性哮喘的常见变应原或致喘因子有以下几类[13]：（1）阿司匹林等解热镇痛药物：在ICU 病房内接受机械通气治疗的哮喘患者中，约8%对阿司匹林类解热镇痛药不耐受；（2）义齿或其他嵌入体内的异物；（3）食物或食品添加剂；（4）丝绵衣服或蚕丝为原料制作的玩具、羽绒枕头或靠垫、居室内放置的樟木家具或油漆气味、厨房或卧室中的蟑螂等；（5）职业性致喘物，如邻苯二甲酸酐、甲苯二异氰酸甲酯等。对于动物饲养者来说，鼠尿也可能是重要的因素。
5.肺部感染性疾病：呼吸道感染常常是哮喘不易控制的潜在原因之一。急性上呼吸道感染可使哮喘症状加重和肺功能恶化[21]。难治性哮喘的感染因素曾是研究重点，尤其是肺炎衣原体和支原体感染[22]。支气管肺活检发现，依赖口服糖皮质激素经常看急诊的重度哮喘患者肺内以嗜酸粒细胞和肥大细胞浸润为特征，而轻度哮喘患者以中性粒细胞和炎症介质（血栓烷和白三烯B4）增加为特征。这提示难治性哮喘可能与潜在感染有关，并主张给予克拉霉素等治疗[13]。此外，有研究表明合并支气管扩张症的哮喘患者常常表现为难控制和持续性哮喘状态，且其发生呼吸衰竭等并发症的几率远高于单纯哮喘患者[23]。
6.精神、心理因素：精神、心理因素与难治性哮喘的关系一直备受瞩目。越来越多的证据表明，应激和抑郁可以直接影响难治性哮喘患者气道炎症和病情活动性水平，其机制可能涉及大脑免疫网络激活。但大脑怎样通过下行神经通路影响疾病的表现，需进一步研究。有学者研究发现精神压力是男性哮喘患者发作重要的诱因[21]。虽然心理干预有效，但很难将他与社会经济地位、饮酒和其他因素严格区分开。此外，有学者认为长期慢性难治性哮喘也可导致精神心理异常[24]。
7.激素水平：近来有研究表明，女性难治性哮喘患者的病情严重性与雌激素水平有关[25]。从未接受过激素替代治疗的绝经后女性患者哮喘的发生率较低，通常激素替代治疗疗程越长、激素剂量越大，患病风险就越高。欧洲重症哮喘机制研究协作网指出，女性更易发生重症哮喘，重症哮喘与月经周期关系密切，提示女性激素在其中起重要作用[26]。有资料表明，哮喘的加重与雌、孕激素比例有关。最近又提出孕激素可降低核因子κB活性而起保护性作用[26]。
8.肥胖：多项研究表明，肥胖已成为儿童及成人哮喘的重要危险因素。肥胖患者GERD和阻塞性睡眠呼吸暂停的发生率上升，肺通气功能随体内脂肪含量的增加而降低。肥胖儿童中，46%存在功能残气容积减少，33%存在肺弥散功能降低。早期肥胖对气道壁的力学特性有负性影响，可引起气道狭窄，使个体容易产生喘息[27]。近来有研究表明，轻中度肥胖（BMI30～35）和重度肥胖（BMI＞35）虽然是哮喘发生的危险因素，但肥胖患者体质的特应性、气道高反应性及气流受限水平并无明显升高[28]。该研究也指出，由于目前的研究多为问卷形式调查，而缺乏客观指标（如峰流速仪测试、支气管激发试验等），肥胖患者气流受限性疾病的发生率很可能被过高估计。总之，目前尚无肥胖能否增加哮喘发作危险性的确切证据。此外，长期哮喘发作患者较易出现肥胖，因此，二者的因果关系尚难确定。
9.吸烟：吸烟是哮喘急性发作的触发因素，同时也是难治性哮喘的重要原因。香烟可损伤气道上皮细胞，使纤毛运动减退，巨噬细胞吞噬能力降低，导致气道净化功能下降。同时刺激黏膜下感受器，使副交感神经功能亢进，使支气管平滑肌收缩，腺体分泌亢进，杯状细胞增生，黏液分泌增加，气道阻力增加。有研究表明，约35%就诊于急诊室的哮喘急性发作患者是吸烟者，同时约13%的患者尿可卡因检测呈阳性[29-30]。无吸烟史的哮喘患者对泼尼松40 mg/d×2周的治疗反应良好，而吸烟者的FEV1、PEF及症状评分均无明显改善[31]。从临床表现及呼吸道炎性标志物的改变来看，吸烟可改变哮喘患者的呼吸道炎症特征，使之对吸入或口服皮质类固醇不敏感。主动吸烟可对许多药物的代谢产生影响，但其机制尚不明确。令人鼓舞的是，停止吸烟似乎至少可部分恢复此类哮喘患者对皮质类固醇的反应性，需进一步研究以明确吸烟的哮喘患者皮质类固醇的耐药机制，采取有效的治疗策略以改善疗效。积极戒烟是此类患者的首要选择[32]。
10.其他：难治性哮喘还可能与儿童时期患病情况、遗传学、药物遗传学、并存疾病、社会地位、经济状况、医疗条件等多种因素相关[33]，尚有待进一步研究。
难治性哮喘长期控制的重要目标之一是减少哮喘发作次数，而这需要医师、患者在了解难治性哮喘常见危险因素基础上的共同努力。同时，我们也期待出现更加完善的难治性哮喘诊断流程及针对各种危险因素的严格处理措施[34，35]。
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