一例慢性重度持续性哮喘患者的案例解析
2009/07/30
周新
上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 200080
上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 200080
慢性重度持续性哮喘在临床上有几种治疗方案可以选择，为了使临床医生能更好地掌慢性重度持续性哮喘的治疗原则和方法，我们选择了一个案例，并邀请邀请到卫生部中日友好医院呼吸科苏楠教授，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科汤葳教授，温州大学医学院附属第二医院呼吸科戴元荣教授和第四军医大学附属西京医院呼吸科吴昌归教授，根据此患者特点，结合专家们的临床经验作一解析。
一、病史摘要
患者女性，37岁，商店营业员。患者有支气管哮喘史10年，近3年症状逐渐加重。患者去年因哮喘发作到医院急诊2次，其中有1次住院治疗。去年以来每天需用沙丁胺醇气雾剂1～2次，以缓解胸闷症状。经常有夜间咳嗽、憋醒症状。患者曾短期使用过吸入糖皮质激素，如丙酸倍氯米松、布地奈德气雾剂或干粉剂，吸入剂量在400-600μg/天，但哮喘症状稍改善后即停用。目前每天口服氨茶碱和酮替芬。患者现在到医院呼吸科就诊，胸片检查正常，肺功能检查FEV149%占预计值，支气管舒张试验阳性。
根据该患者的病情特点，诊断为慢性重度持续性哮喘，在临床上有以下几种治疗方案可供选择。
1.联合吸入糖皮质激素（ICS）加长效β2受体激动剂（LABA），按需使用短效β2受体激动剂（SABA）；
2.联合吸入布地奈德/福莫特罗（ICS/ LABA），维持和缓解治疗；
3.联合吸入ICS/ LABA，加口服白三烯调节剂；
4.吸入ICS加口服缓释茶碱，按需使用SABA。
二、专家解析
（一）苏楠教授：该患者“支气管哮喘”的诊断明确，既往未规范治疗。目前患者的病情严重程度判断为“慢性重度持续”。按照控制水平分级为“未控制”，①近1年因哮喘急性发作，急诊2次，住院治疗1次；②每天有胸闷症状，需用沙丁胺醇气雾剂1～2次缓解；③经常有夜间咳嗽、憋醒症状；④肺功能检查FEV149%占预计值。
该患者使用目前的治疗方案为每天口服氨茶碱和酮替芬治疗，哮喘病情未达到控制，应该给予规范治疗。2006年版GINA和我国新版哮喘指南中均指出，对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案，但是如果哮喘患者病情较重，则应直接选择第3级治疗方案。并且在第3级治疗的4个备选方案中，应该首选的是“低剂量吸入激素（ICS）联合长效β2受体激动剂（LABA），以及按需使用短效β2受体激动剂（SABA）”。该患者病情为“重度持续”、“未控制”，因此，应该给予第3级治疗中的第1个备选方案，即“低剂量吸入激素（ICS）联合长效β2受体激动剂（LABA），以及按需使用短效β2受体激动剂（SABA）”。
2006年版GINA指出，在5级治疗方案的第2、3、4级多种备选方案中，应该首选以吸入激素为主的方案，在第3、4级方案中则以“ICS+LABA”为首选方案。目前已经有众多的临床研究证实，“ICS+LABA”有协同抗炎的作用，这样的联合治疗对气道炎性指标、哮喘症状、生命质量评分和肺功能指标以及气道反应性的改善均优于其它的备选方案。在持续的联合治疗过程中，能够使哮喘患者更快、更多地达到控制，并且使用更少剂量的激素而达到控制。指南还强调，如果使用该级治疗方案不能够使哮喘得到控制，那么治疗就应升级直至达到哮喘控制，当哮喘控制并维持至少3个月以后，治疗方案才可以考虑降级
（二）汤葳教授：本患者根据目前的临床症状和临床特征，属于慢性重度持续性哮喘，未控制哮喘，按照GINA指南和我国的支气管哮喘防治指南，有几种联合治疗的选择，但我的观点是采用比较新的单一联合制剂用药策略——联合吸入布地奈德/福莫特罗（ICS/ LABA），维持和缓解治疗，即所谓的SMART策略，理由如下：
1.从病史特点而言，患者去年曾有2次急诊，1次住院，属于易反复加重的哮喘类型，既往史提示患者的急性加重较为频繁和严重，最适合强效抗炎和起效快速的联合治疗作为维持治疗。而布地奈德作为兼具水溶性和脂溶性双重特性的吸入糖皮质激素能够很好地达到快速起效和高效抗炎的作用；与之进行联合的福莫特罗则是一种速效且长效的支气管舒张剂，这两种药物的联合治疗可以很好的适应患者应对各种刺激可能诱发的气道炎症和气道痉挛。同时，这样的联合治疗对于该患者的夜间症状改善也是很有帮助的。
2.SMART策略——即以布地奈德/福莫特罗联合吸入剂作为维持用药的基础上，出现临床症状时作为缓解用药，这样的治疗方式经大规模样本的研究证实较传统模式（即以短效β2受体激动剂作为缓解用药）可以更显著地降低患者急性加重的风险，包括重度哮喘患者急性加重的风险。 这种保护作用是源于两种药物的本身特性，当患者遇到可能诱发哮喘急性加重的因素时，抗炎药物随支气管舒张剂的同时加量可以在一定程度上抑制正在加剧的气道炎症，从而抑制了即将发生的急性加重。因此，这种用药策略尤其适合哮喘控制不佳的，经常反复急性加重的哮喘患者。
3.对于依从性不是很佳的患者而言，简单的治疗策略能够在这一方面尽量减少患者的治疗失败几率。SMART策略使用单一的药物制剂作为维持和缓解治疗，在这方面是有很大的优势的。
（三）戴元荣教授：参照最新全球哮喘防治创议（GINA）和我国哮喘防治指南，根据病史、症状、缓解药物使用次数及肺功能下降情况，该患者属于慢性重度持续性哮喘，控制水平分级为未控制。患者就诊前治疗不规范（如短期使用吸入糖皮质激素，但哮喘症状稍改善后即停用），因此该患者急需规范治疗以及时控制病情。我建议该患者使用吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂（ICS/ LABA）复合制剂，再口服白三烯调节剂。这种治疗方案有以下的优点：
1.协同作用：ICS/ LABA复合制剂在控制气道炎症和扩张支气管方面均具有协同作用，减少了ICS的用量。白三烯调节剂能抑制半胱氨酰白三烯，因而也具有抗炎和扩张支气管的作用，与ICS/ LABA复合制剂联合使用可进一步提高疗效，从而更好更快地控制哮喘病情。
2. 该治疗方案的独特之处在于加用白三烯调节剂。白三烯调节剂主要包括白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特和扎鲁司特）和5-脂氧合酶抑制剂（齐留通）。目前我们常用的是白三烯受体拮抗剂孟鲁司特（顺尔宁），这类药物还具有一定的抑制气道重塑作用。更值得一提的是，大约有80%的哮喘病人合并过敏性鼻炎，而且这两种疾病可以相互影响。白三烯调节剂可用于治疗过敏性鼻炎，从而更好地控制哮喘（至于该患者有无合并过敏性鼻炎，需结合有无打喷嚏、鼻塞等症状，必要时可就诊耳鼻咽喉科）。此外，白三烯调节剂为口服制剂，具有更好的依从性。要注意，如果ICS/ LABA复合制剂舒利迭，还需按需使用短效β2受体激动剂（SABA）。
（四）吴昌归教授：该病例有如下特点：
1、27岁时开始犯哮喘，已10年。
2、近3年症状加重；（1）1年前发作急诊2次，其中有1次住院治疗；（2）目前患者每天都口服茶碱和酮替酚，吸入沙丁胺醇气雾剂；经常夜间症状。（3）肺功能;FEV1%pred:49%。治疗前病情严重程度分级：按2006年版GINA分级评为4级（重度持续）。
1、27岁时开始犯哮喘，已10年。
2、近3年症状加重；（1）1年前发作急诊2次，其中有1次住院治疗；（2）目前患者每天都口服茶碱和酮替酚，吸入沙丁胺醇气雾剂；经常夜间症状。（3）肺功能;FEV1%pred:49%。治疗前病情严重程度分级：按2006年版GINA分级评为4级（重度持续）。
本例哮喘诊断明确，近3年虽曾吸入糖皮质激素治疗，但不规范，症状稍有改善即停用。目前，患者经常夜间咳嗽、憋醒，每天都口服茶碱和酮替酚，吸入沙丁胺醇， FEV1%pred.：49%。按“2005年版GINA病情程度分级标准”被评估为：四级（重度持续）。按“2006年版GINA的控制水平分级标准”被评估为：未控制。
慢性哮喘的一个最重要特征就是气道炎症和重塑。产生这些改变的机制尚未完全阐明，但可以肯定的是许多前炎性细胞因子、生长因子、趋化因子和炎性介质参与其中。而且病程越长、急性发作越频繁，则气道重塑的现象越严重。后者是导致哮喘患者气道不可逆狭窄的一个非常重要的因素，是哮喘治疗效果不佳的主要原因之一。本病很可能具有上述气道病理特征，表现在慢性不可逆气道狭窄基础反复发生气道痉挛。
抑制炎症反应，减轻或阻断气道重塑是哮喘治疗的基本策略。糖皮质激素能抑制炎症细胞浸润，减少炎性介质、趋化因子和前炎性细胞因子的合成与释放，减轻炎症和重塑反应。经气道吸入糖皮质激素是目前通用的最佳途径。长效B2受体激动剂（LABA）除解痉平喘作用外，也有一定的抗炎效应，且与糖皮质激素间存在相互协同效应。结合本例患者的病情评估，长期治疗方案应首推大剂量ICS（相当于布地奈德800ug/日以上，分2次吸入），联合LABA吸入，目前市场上不同规格的“信必可”和“舒利迭”即可满足这一要求。
茶碱类药物的解痉平喘作用在东方黄种人群中已得到证实，选择其特定的衍生物和剂型可以将作用强度、时间和不良反应控制在理想水平。近年的研究还表明：低剂量茶碱可抑制炎性细胞内的NF-kB活性，减少呼出气中的NO浓度，降低痰中的TNF-a和IL-8水平，其抗炎效果越来越多地被医生所接受。茶碱集解痉平喘和抗炎于一身，有类似LABA的作用。ICS加缓释茶碱的长期治疗方案理论上存在相互补充和协同效应，临床试验也证实了该方案的合理性和有效性。因此GINA将ICS加缓释茶碱作为慢性哮喘长期治疗的备选推荐方案。由于费用低廉，合理的茶碱制剂、剂型和剂量所致的不良反应少，因此不失为经济欠发达地区，尤其是农村地区患者哮喘规范化治疗的一种良好选择。当然，依此方案长期治疗，按需吸入短效B2受体激动剂可能提高治疗的依从性。
（五）周新教授：慢性重度持续性哮喘的患者在临床上很常见，四位教授根据哮喘诊治指南和各自的临床经验提出了治疗方案，都有应用的价值，临床医生可以结合患者和医疗资源情况参考选用。慢性持续性哮喘的治疗策略是通过规范的药物治疗，达到和维持哮喘的临床控制，定期监测哮喘的症状和肺功能。哮喘的治疗目标是使患者能够像正常人一样生活、工作和学习。
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