哮喘治疗新药研究进展
2009/05/15
周新
上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 200080
随着人们对哮喘的深入研究，哮喘的治疗已取得了显著的进步。但是即使我们采用目前有效的控制哮喘的药物，如联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂等，仍然有一些哮喘患者达不到哮喘的临床控制。因此开发新的哮喘治疗药物是今后哮喘研究的重点之一。本文介绍近年来国外研发的一些哮喘治疗新药。
一、支气管舒张剂
1．单异构体β受体激动剂 β受体激动剂可快速、有效地缓解气道阻塞引起的症状，因而在临床上获得广泛应用。β受体激动剂强调具有β2受体特异性和广泛的支气管舒张效应。目前市场上β受体激动剂是由1：1的R异构体和S异构体混合制剂。R异构体有β肾上腺素功能。左旋沙丁胺醇，即消旋沙丁胺醇的R-异构体，可与β2受体结合，活化腺苷酸环化酶，减少细胞内钙浓度，引起平滑肌舒张。R异构体的效应是S异构体的2～3个指数倍数。R异构体可抑制气道上皮因子，化学介质NO的产生， 抑制超氧化物和过氧化物酶的产生等。
2．长效β2受体激动剂 （LABA）具有高亲和力，其作用机制：刺激跨膜β2受体,导致GS蛋白的α亚单位分离，活化腺苷酸环化酶，细胞内CAMP增加，介导生物学效应和治疗效应。目前临床上使用的药物有福莫特罗和沙美特罗，两药作用比较如下：福莫特罗为中度脂溶性，穿过胞膜储存，与β2受体相互作用，作用持续时间呈浓度相关性。作用迅速，具有选择性，是为全激动剂。沙美特罗为高度脂溶性，通过弥散跨膜，侧链结合到疏水氨基酸的辅助外结点，使得分子头部可以重复与受体活性部位结合和分解，导致作用持续时间延长。作用持久，具有高度选择性，为部分激动剂。这两种LABA都需要每次12h使用1次。
（1）茚达特罗（Indacaterol）近年来由先灵葆雅和诺华公司联合推出的新型的LABA。茚达特罗的作用时间可以长达24h。每天只需使用1次，能够快速起效，临床疗效具有剂量依赖性。茚达特罗的Ⅲ期临床试验正在进行中。
（2）卡莫特罗（Carmoterol）是另一种作用时间可持续24h或者更长的新型LABA。它是完全的（R,R）异构体，具有极高的活性和对β2受体的选择性，能够快速起效。卡莫特罗由日本田边制药（Tanabe Seiyaku）开发。
（3）阿福特罗（Arformoterol）商品名：Brovana，是外消旋福莫特罗（R,R－福莫特罗）的单异构体。它由美国Sepracor公司开发，其雾化制剂最近已被美国FDA批准使用。它是一种安全有效的支气管扩张剂。虽然它的作用持续时间小于24h，但Ⅲ期临床研究显示大剂量阿福特罗雾化吸入改善FEV1超过15％的时间可达24h以上。
3．钾通道开放剂 在正常情况下钾通道关闭，当钾通道开放，促进钾外流和细胞超极化，进而阻止电压依赖性钙通道的开放。哮喘AHR的潜在机制包括平滑肌和或气道神经元成分的兴奋性增加，通过增加钾外流，钾通道开放剂可以介导细胞超极化、和对兴奋刺激的反应性下降。目前处于研制的钾通道开放剂有Levcromakalim、SDZ PCO400、Bimakalim、 JTV506 、YM934。动物实验表明可以抑制支气管收缩、粘液过度分泌，降低气道高反应性。
4．肾利钠肽（尿钠素） 1988年分离出来，属于利钠肽家族，由肾小管细胞合成，管腔膜分泌。肾利钠肽刺激细胞内鸟苷酸环化酶，催化GTP转化为cGMP，活化cGMP依赖的蛋白激酶，抑制钠的重吸收，减少细胞内钙离子，导致平滑肌松弛。豚鼠分离的气管研究以及临床研究（2期临床试验）表明， 肾利钠肽可以舒张支气管。
二、激素
吸入糖皮质激素（ICS）是治疗哮喘最有效的药物，临床上常用的ICS有丙酸倍氯米松（BDP）、丙酸氟替卡松（FP）、布地奈德（BUD）、。虽然ICS在局部具有抗炎作用，但是目前使用的ICS仍不甚理想，在中等至大剂量使用时会出现明显的全身性副作用。近年来，发展了一些抗炎活性更强，全身性副作用更少的新型ICS。
1．就地（局部）活化的激素：环索奈德（Ciclesonide，CIC） 作为一种新的、非卤化的吸入激素，是由赛诺非－安万特公司和Altana公司共同研发新型ICS，商品名Alvesco，已经在美国等多国上市。环索奈德的前体没有直接活性，只有到达肺内，经过肺的内源性酯酶分解使其具有活性形式的去异丁酰基环索奈德（des-CIC）。后者的活性是前体的100倍。由于CIC气雾剂的颗粒小，可以达到远端细支气管，甚至肺泡。在肺内的沉降率超过50％，超过BUD和FP。所以，2006版GINA推荐使用的CIC剂量低于BUD和FP。吸入到肺部后很快被代谢清除。环索奈德有很强的抗炎效应，在肺部活化，最小的全身性副作用，最小（没有）口咽部副作用，不抑制内源性皮质醇。实验表明：对激素受体的相对结合力：地塞米松是100；环索奈德前体是12；活化的环索奈德则增加到1200。
2．糠酸莫米松（mometasone furoate，MF）是先灵葆雅公司研发的新型ICS，商品名Asmanex，2005年被美国FDA批准上市。MF是目前抗炎活性最强的ICS之一。MF的抗炎活性超过BUD，与FP大致相等。其口服生物利用度约1％，与FP相似。
3．软激素 软激素因具有充分的代谢稳定性和高受体结合力可在气道和肺介导抗炎作用，但在系统吸收和分布过程中因特定酯酶而失去活性。代表药物有伊曲奈德，具有较好的气道和肺的选择性，受体亲和力高，耐受性好，失活快，血浆浓度低，无皮质醇抑制，但抗炎效率远低于布地奈德。
4．分离激素 分离激素是糖皮质激素受体的配体，较强的抗炎作用，而激素的全身性副作用较少。研究药物有RU24858，可转录抑制AP-1，微弱活化激素反应元件（GRE）基因，抑制IL-1β分泌。
5．激素与LABA 的复合制剂 激素与LABA的相互作用是激素促进β2受体表达增加；β2受体激动剂促使激素受体转位从细胞浆到细胞核增加，受体配对增加，与激素联合使用时具有“相加”作用。目前使用的有氟替卡松/沙美特罗(舒利迭) 和布地奈德/福莫特罗(信必可) 两种复方制剂。临床研究显示联合疗法增加了对中度或重度哮喘的疗效，减少吸入激素的剂量。
新研制的复合制剂有环索奈德/福莫特罗，氟替卡松/福莫特罗，糠酸莫米松/福莫特罗，糠酸莫米松/茚达特罗等。这些复合制剂正在进行临床研究中。
三、炎性介质抑制剂
1．激肽受体拮抗剂 激肽可刺激气道分泌、参与气道炎症、释放化学趋化物质、血管扩张、血管通透性增加、引起咳嗽、支气管收缩、释放神经介质。激肽分为B1和B2两种受体。 Icatibant（B2受体拮抗剂）可抑制支气管收缩，阻断肥大细胞脱颗粒，抑制炎性细胞聚集。
2．内皮素拮抗剂 内皮素参与哮喘的机制：增加支气管张力、气道平滑肌增生/气道重塑、粘液高分泌、气道高反应性、炎性细胞浸润等。内皮素受体分为ETA 和ETB两种。现在处于研究阶段的内皮素拮抗剂有：SB 217242 、TBC 3214、SB 247083、BSF 302146等。
3．速激肽拮抗剂 速激肽可增加支气管张力，促进气道平滑肌增生/气道重塑，刺激粘液高分泌，促进气道高反应性，促进炎性细胞浸润，导致神经功能失调。速激肽受体分为NK-1、NK-2、NK-3三种。速激肽受体拮抗剂有 SR48,968（NK-2受体），FK244（NK-1/NK-2受体）和CP-99,994（NK-1受体）等。动物研究表明，能够有效抑制气管收缩，抑制微血管渗出，降低气道高反应性，抑制炎性细胞浸润。
4．选择性iNOS 抑制剂 iNOS产生大量的NO及其NO代谢物（过氧亚硝酸）引发细胞毒性、细胞死亡、血管舒张、血管渗透性增加、粘液生成增加、细胞渗出、气道高反应性、TH2炎性反应、组织损伤。选择性iNOS 抑制剂可逆转血管渗出、阻断气道高反应性，动物研究表明该药可阻止炎性细胞渗出，减轻炎症反应。
四、过敏原和抗IgE治疗
1．过敏原免疫治疗 其机制为：
（1）改变Th1/Th2平衡， 上调Th1（IFN－γ），下调Th2（IL－4，IL－5）。
（2）提高IgG4水平，与IgE竞争受体，“阻断抗体” 效应。
（3）减少肥大细胞相关的介质，减少嗜酸细胞聚集和活化。过敏原免疫治疗在IgE调节的过敏性疾病中非常有效。其治疗方式以注射标准化的过敏原为主，还有鼻腔途径，舌下途径。
2．抗IgE治疗 可降低血清IgE水平，阻断IgE与效应细胞（肥大细胞、嗜碱细胞）上的高亲和力受体相结合。临床研究表明，重组人源化单克隆IgE抗体Omalizumab安全、有效、可降低血清IgE水平，减少IgE受体数目，减少早期和晚期的气道过敏原反应，有助于哮喘控制，减少激素用量。该药已在国外上市，主要用于重度慢性哮喘和难治性哮喘的治疗。
五、T细胞调节剂
1．T细胞调节的治疗 包括： Th1/Th2表型调节的细胞因子：IL-12、可溶性IL-4受体；免疫调节性细胞因子：IL-10、TGF-β；Th2特异性转录因子：抗GATA-3；T细胞共同刺激：抗CD28、抗CD80、抗CD86、抗CTLA-4-Ig。
2．细胞因子治疗 哮喘发病机制中的细胞因子主要有： 与Th2细胞相关的细胞因子，如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF；与嗜酸粒细胞相关的细胞因子如IL-3、IL-5、GM-CSF、eotaxin、ECP、RANTES；与气道重塑相关的细胞因子如PDGF、EGF、FGF、TNF-α、TGF-β。治疗药物有：TNF拮抗剂：可溶性TNF受体、单克隆抗TNF抗体； GM－CSF拮抗剂：单克隆抗GM－CSF抗体；IL-4拮抗剂：可溶性IL-4受体；IL-13拮抗剂：可溶性IL-13受体；IL-5拮抗剂：IL-5生成抑制剂有细胞因子、转录因子、反义单核苷酸；IL-5受体拮抗剂有抗IL-5抗体、可溶性IL-5受体α等。这些生物制剂目前大多是在实验研究或为小样本的临床研究。
六、磷酸二酯酶（PDE）4 抑制剂
磷酸二酯酶（PDE）4 抑制剂 具有抗炎、舒张支气管、调节呼吸系统神经、抑制嗜酸细胞炎症、抑制支气管收缩、抑制微血管渗出、抑制气道高反应性、改善肺功能。该类药物已经进入3期临床试验。目前主要有两种选择性PDE4抑制剂罗氟司特（Roflumilast）和西洛司特（cilomilast），正在临床进行治疗COPD和哮喘的研究。罗氟司特由德国Altana公司开发。西洛司特由葛兰素史克（GSK）公司开发，但西洛司特的治疗作用似乎不如罗氟司特。
总之，今后几年内会有一些哮喘治疗的新药在临床问世，这些新药将会给哮喘患者带来福音。我们也希望新的哮喘药物能够促进哮喘治疗的进步。
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