支气管哮喘的特异性免疫治疗
2008/11/28
孙秀珍
西安交通大学医学院第二附属医院呼吸科 710004
变应性疾病被世界卫生组织列为二十一世纪重点防治的三大疾病之一，是当前世界性的重大卫生学问题，世界各国变态反应性疾病的总发病率高达10%～30%。支气管哮喘是临床上的常见病、多发病，且近年的发病率呈上升趋势。目前哮喘的基本治疗主要包括抗炎、对症和免疫治疗，而特异性免疫治疗（specific immunotherapy,SIT）是当前变应性哮喘防治策略的主要组成部分，是哮喘病因治疗的唯一方法，它可改变哮喘病程、阻滞症状的恶化和防止对新的变应原产生过敏[1]。
特异性免疫治疗亦称脱敏疗法（desensitization）和减敏疗法（hyposensitization），是通过在确定患者的变应原后，将该变应原配制成不同浓度的制剂，剂量由小到大递增给药，让哮喘患者反复接触来提高对此类变应原的耐受性，从而达到控制或减轻过敏症状目的的一种治疗方法。早在1911年英国的Noon和Freeman就用此法治疗过敏性疾病（枯草热和过敏性鼻炎等）而获得良好效果[2]，接着推广应用于哮喘治疗。但应用90多年来，对其临床疗效和安全评价存在争议，由于免疫治疗所用的变应原未经标化，剂量和疗程也不统一，疗效不肯定，存在全身或局部不良反应，甚至引起致死性的超敏反应[3]，所以英国等国家禁止应用SIT治疗哮喘[4]。但随着近年来标准化的变应原提取物用于临床，注射剂量与疗程更加规范，使免疫治疗的疗效和安全性进一步提高。Abramson等[5]采用SIT治疗哮喘的随机双盲、安慰剂对照的临床研究表明，SIT是过敏性哮喘安全、有效的治疗方法。2001年，Finegold[6]通过meta分析进一步确定SIT是治疗过敏性哮喘的基本方法，该疗法可以减轻病人症状，减少哮喘恶化，降低特异性和非特异性气道高反应性。
1. 特异性免疫治疗机制
1.1调节性T细胞对辅助性T细胞亚群（Th1/Th2）功能的调节
变应性哮喘的主要免疫学改变是Th1/Th2细胞比例和功能失衡。过去十年大量实验研究证实，对哮喘以及过敏性鼻炎，SIT后可逆转Th1/Th2细胞失衡，即选择性Th2应答转为Th1应答优势，使Th2细胞下调Th1细胞上调，从而使Th2型细胞因子如IL-4、IL-5、IL-9和IL-13分泌减少[7，8]。同时伴有以下现象出现：1免疫偏离，Th1细胞优势表达并产生大量IL-2和IFN-r；2出现大量调节性T淋巴细胞（Tr细胞），并产生抑制性细胞因子IL-10和/或TGF-β[9,10]，猜测这些调节性T细胞直接抑制Th2细胞对特异性抗原的反应。又有实验表明，IL-10是IgG4的启动因子，TGF-β是IgA的启动因子，经SIT治疗后IgG4和IgA抗体在外周血中均增加[9]。目前的研究已证实，SIT治疗后调节性T细胞均是CD25+ T细胞，但它们是自然产生的，还是通过激活可上调CD25的效应细胞，从Th2表型转化来，或是与前两者均不同的第三种细胞类型尚不清楚[11]。
1.2“阻断抗体”理论
“阻断抗体”理论是20世纪70年代较为公认的SIT机制，其理论是基于未经SIT的患者血清总IgG水平较低，经过3个月以上治疗血清总IgG水平增高，6个月后血清总IgG水平达到高峰，而且许多研究发现这一升高与临床症状的改善呈正相关。该理论认为由于IgG可以竞争性地阻断变应原与肥大细胞表面IgE的结合，从而避免肥大细胞的激活和炎性介质的释放。
80年代以来，随着单克隆技术的应用，先后发现了血清中IgG的多种亚类以及各个亚类的含量。IgG1占血清总IgG的60%～70%，IgG2占15%～20%，IgG3占5%～10%，IgG4占4%～6%，目前认为起“封闭”作用的是IgG4[12]。健康人对屋尘螨主要变应原Der p 1 的免疫反应为在血清中产生特异性IgA、IgG4以及少量IgG1，却几乎检测不到IgE.。经屋尘螨特异性免疫治疗70天后，在外周血清中特异性IgE的水平无明显变化，而最显著的改变是特异性IgA 、IgG1和 IgG4在外周血中显著增加，且IgG4的增高与临床症状的改善呈正相关，而与IgG1无相关性，同时血清IgG4和变应原特异性IgE呈负相关，提示SIT通过调节IgG4/IgE的比例，从而抑制变态反应的发生[9]。
1.3对IgE的调节
在常规的免疫治疗中，血清变应原特异性IgE浓度最初升高，然后在数月或数年内逐渐下降至基线水平。SIT可以抑制花粉过敏患者的季节性血清变应原特异性IgE升高，血清IgE的水平却不能解释对特异性抗原的应答反应，这是因为血清中IgE水平具有“滞后”现象[13]，即许多特异性患者的血清变应原特异性IgE仅有微量时，在肥大细胞/嗜碱粒细胞表面可能已结合了数百个血清变应原特异性IgE分子，足以造成这些细胞的致敏状态。因此经SIT后血清中变应原特异性IgE水平与临床症状的改善关系并不大，而主要与结合于靶细胞表面的变应原特异性IgE数目有关。
1.4对效应细胞和炎症应答的抑制
变应原特异性免疫治疗能够有效地调节肥大细胞和嗜碱粒细胞激活阈值，并能减少IgE介导的组胺释放[14]。又有大量实验[15]证明IL-10能减少肥大细胞的致炎症因子释放、下调嗜酸性细胞的功能活动，以及抑制人静止性Th0和Th2细胞的IL-5表达。并且在心肌炎动物模型中，IL-10显著地减少肥大细胞的密度、局部组织胺的浓度和肥大细胞的生长，还具有阻止肥大细胞脱颗粒的作用[16]。长期的SIT对特异性支气管激发试验的速发相和迟发相哮喘反应的改善均有良好的相关性。有效的SIT不但通过增加变应原浓度来诱发靶组织的早发和迟发的免疫反应，而且还能减少非特异性刺激反应。在白桦树花粉的SIT治疗期间，血清嗜酸性阳离子蛋白和嗜酸性粒细胞趋化因子的水平下降，与之相伴随的是支气管气道高反应性的下调和临床症状的改善[17]。
1.5修饰树突状细胞（DC）诱导免疫耐受
DC细胞是气道变应性炎症的始动者，成熟的DC产生免疫反应，未成熟的DC诱导免疫耐受，改变DC的表型和功能将影响机体对变应原的免疫应答。目前将变应原DNA靶向DC诱导哮喘免疫耐受的工作已经展开，它的主要作用机制是使Th0向Th1转化，逆转哮喘中Th2占优势的状况。采取经变应原DNA靶向DC的同时，改变DC的表型和功能使其处于未成熟状态来诱导免疫耐受的途径，有可能从源头上解决诱导哮喘免疫耐受的根本问题[18]。已有研究发现通过激活或抑制DC上的Fc受体在决定耐受和免疫的平衡上起关键作用。其中FcRIIb在机能上被认为是抗原提呈受体，是DC上3种Fc受体中惟一起着负平衡作用的受体。它可通过酪氨酸抑制基序（ITIM）介导，最大限度的抑制共刺激分子的表达和前炎症因子的分泌，抑制潜在的反应性T细胞激活和分化，增强交叉提呈外来抗原到CD8+T细胞的效力，参与Tr细胞的产生发展免疫耐受[19]。但有关其对DC的结构和功能的调节作用如何，靶向变应原到DC诱导哮喘免疫耐受的效力如何，以及如何调控FcRIIb产生调节性T细胞和诱导免疫耐受等尚需要进一步的研究。
1.6诱导外周耐受
IL-10诱导的抗原特异性T细胞失能可以形成外周耐受。Cezmi等发现蜂毒液脱敏治疗初期，抗原特异性T细胞自分泌的IL-10增加，随着治疗的进展，B细胞和单核细胞也产生IL-10，增加的IL-10不仅可使抗原特异性T细胞失能，还可抑制sIgE产生和促进sIgG4合成。在IL-2或IL-15存在的情况下对失能的T细胞用抗原刺激，可完全恢复其分泌IFN-γ的能力[20]。因此，Cezmi等推测IL-10诱导的外周T细胞失能以及后来组织微环境的细胞因子对失能的T细胞再活化是SIT的两个关键步骤。
现已证实，Fas/FasL途径介导的细胞死亡(activation-induced cell death，AICD)是维持外周T细胞耐受的主要机制[21]。即T细胞通过自分泌Fas/FasL导致自身凋亡。Grzegorczyk等研究了过敏患者和非过敏患者PBMCs自发或经Der p I抗原致敏后凋亡情况。结果发现过敏患者单个核细胞和淋巴细胞的凋亡指数明显高于非过敏患者组，而血清可溶性Fas水平正好相反。这个实验说明SIT诱导的PBMC（外周血单个核细胞）凋亡与Fas/FasL介导的AICD明显相关。Zhang等进一步研究发现：要诱导全身耐受的T细胞，需要APC表达FasL,抗原特异性T细胞表达Fas。通过APC表达FasL、外周抗原特异性T细胞快速克隆删除，诱导耐受即可形成。
1.7调节性T细胞（CD4+CD25+Tr细胞）的调节作用
CD4+CD25+Tr可抑制CD4+或CD8+T细胞活化与增殖,在免疫应答中发挥负性调节作用。CD4+CD25+Tr细胞分泌IL-10和TGF-β，完全抑制抗原特异性T效应细胞增殖，抑制Th1和Th2型细胞因子分泌及IgE产生，同时分别增加IgG4和IgA的产生；另外CD4+CD25+Tr细胞还直接抑制过敏性炎症效应细胞：如肥大细胞和嗜碱粒细胞[22]。有临床实验证实，SIT能有效提高过敏性哮喘患者血中CD4+CD25+Tr细胞计数和IL-10水平，从而发挥调节机体免疫的功能。
总之，SIT的机制是错综复杂的，且目前大多数研究着重于皮下免疫治疗和舌下含化治疗。事实上，不同方式的免疫治疗机制也许是不同的，取决于变应原的性质、疾病累及的组织器官、免疫治疗的方法、剂量以及持续时间、应用的辅助剂种类和个体的遗传性等。而机制的阐明对提高SIT临床疗效和安全性均有重要的意义，因此，SIT对哮喘的防治作用机制仍有待进一步的深入研究。
2. 特异性免疫治疗疗效评价
目前哮喘治疗以吸入糖皮质激素作为一线抗炎药物，辅以支气管解痉剂对症治疗。过去有学者认为SIT疗效不如常规药物治疗，甚至对其疗效持否定态度，但是随着对SIT机制的了解，明确了SIT疗效不能简单地与药物治疗的疗效等同比较，因为免疫疗法是病因治疗，其近期治疗目标是减轻症状、缩短发作时间和减少用药量，长期目标是调节免疫功能，预防哮喘发作和减轻气道变应性炎症。Abramson[5]等对54个经严格标准挑选的临床研究进行meta分析，证实特异性免疫治疗可以显著减轻哮喘的症状、减少用药及哮喘的恶化、减轻特异性气道高反应性。该研究特别强调了SIT降低症状积分、药物需要量以及改善变应原特异性和非特异性气道高反应性。更重要的是，该调查涉及的研究结果相一致，并且研究人数超过1000人，说明该荟萃分析的解释是有根据的。Niu等[23]用标准化螨浸润液（屋尘螨和表皮螨属）舌下含化治疗轻~中度变应性哮喘的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究，经过对97例符合入选的哮喘患者进行24周的治疗结果显示，该治疗可显著减轻变应性哮喘症状及评分，显著改善了患者的用力肺活量（FVC）、一秒用力呼气量（FEV1）和最大呼气流量（PEF），但皮肤点刺试验以及血清总特异性IgE在两组无明显差异。
免疫治疗的剂量，关系到疗效和安全性。低剂量免疫治疗是无效的，而剂量过高又可能引起严重的全身反应。免疫治疗持续时间越长症状改善的时间越长。多种变应原过敏的患者可能不如单一变应原过敏患者受益于特异性免疫治疗。SIT治疗成功的关键在于选择合适的病人，应用标准化的变应原疫苗，坚持足够疗程，并与抗炎对症药物联合应用。但哪些患者最可能受益，是否SIT对某些吸入性致敏原效果好而其他吸入性致敏原效果不好，与其他形式的抗炎治疗相比，SIT的长期疗效怎样，SIT最可能影响临床转归的是什么,尚需深入探讨。
3. 目的、适应证和禁忌证
SIT在哮喘缓解期进行，同时配合其它哮喘治疗药物如吸入糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、支气管解痉剂等的使用，其目的主要有以下三个方面：①通过长期治疗，使患者对变应原的耐受性提高，从而减轻哮喘发作的严重程度，减少哮喘的发作频率，延长缓解期；②延缓哮喘的发展进程，防止病情进一步加重，降低病死率；③减少合并用药量，提高生命质量，改善预后。
SIT适应症和禁忌症在Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma（ARIA）论文[24]中给予详细提供，近年来没有本质上的改变。WHO和欧洲变态反应与临床免疫学会先后提出了关于哮喘患者采用SIT治疗的几点建议:①多种过敏原或非过敏原所致者，SIT无效；②青少年效果比老年人好；③SIT注射必须在无症状期进行；④接受SIT的患者FEV1应在70%预计值以上；⑤对动物过敏又不愿放弃饲养者可行SIT；⑥变应原制备必须标准化。
皮下免疫治疗的适应症，符合其中一项者可选择皮下免疫治疗：①药物治疗和变应原避免不足以控制症状；②不希望药物治疗；③药物治疗出现不良反应；④不希望接受长期药物治疗，或长期用药及进行环境控制带来沉重经济负担；⑤同时有变应性鼻炎、结膜炎和哮喘患者。局部免疫治疗（舌下含服）的适应证：①由花粉、螨或猫过敏引起的鼻炎、结膜炎和（或）哮喘病人；②常规药物治疗不能有效控制的病人；③在注射免疫治疗期间曾有全身反应的病人；④对注射依从性差或拒绝注射的病人[25，26]。Alvarez等的观点与前述大致相同。
免疫治疗不存在绝对的禁忌症，世界卫生组织1998发表的关于过敏原免疫治疗的意见书中指出相对禁忌证包括：①严重免疫病理改变的疾病和免疫缺陷病；②恶性肿瘤患者；③严重心理功能紊乱，不能坚持长期治疗，依从性差者；④用胆碱受体阻滞剂治疗（包括局部应用）；⑤当免疫治疗发生全身反应时干扰肾上腺素抢救效能者；⑥药物治疗不能控制的严重哮喘和（或）伴有不可逆气道阻塞，合适的药物治疗后FEV1持续低于70%预计值；⑦有明显的心血管疾病，在免疫治疗期间如发生过敏反应使用肾上腺素抢救时将加重原有疾病者；⑧因为容易忽视不良反应，小于5岁的儿童（除非有蜂毒过敏）一般不推荐免疫治疗，但新近的研究表明5岁以下的儿童并非是禁忌的，Agostinis首次报道了专门针对5岁以下儿童的SIT安全性研究结果，观察35名3-5岁的儿童，在剂量210000时副反应发生率约为5%。另外，在家中和不具备抢救条件的非正规医疗场所进行免疫注射应该被禁止。一旦全身反应出现，未能及时地给予足量的肾上腺素是造成患者死亡的重要原因[25，27]。
4. 免疫治疗的方法
现临床上应用较多的是皮下注射免疫疗法（subcutaneous immunotherapy,SCIT）和舌下含化疗法（sublingual immunotherapy,SLIT）。Valovirta等[28]将6~14岁对草和/或者白桦树花粉过敏的鼻结膜炎患者随机分为两组，治疗组接受特异性抗原免疫治疗，对照组只接受对症药物治疗；经过3年的SIT后再随访7年，发现治疗组能够显著降低患者发展为哮喘的危险性，故SCIT能够预防哮喘的发作。Penagos等[29]对经严格标准挑选的临床研究进行meta分析，证实用标准特异性浸液舌下含化治疗可以显著改善哮喘患者的临床症状。SCIT是经典的治疗方案，而SLIT的研究结果主要来源于欧洲国家，对这一有良好应用前景的免疫治疗防治哮喘的机制、疗效及安全性评价，在我国的应用有待于进一步研究。有临床资料表明，应用禾草、螨、桦树、墙草等的花粉变应原用于SLIT的有效率为20%~50%，接近于皮下途径免疫治疗。最常见的不良反应为口腔-舌下刺痒感,大多轻且可自我缓解。一项针对儿童为期十年的前瞻性研究也证实，舌下免疫治疗同样具有长效作用，停止治疗后作用可维持4、5年[30]。Khinchi等进行了SLIT和皮下免疫治疗的随机、双盲对照研究。经过2年治疗后，2组患者均有理想的症状缓解。皮下治疗组出现5例次全身反应,其中2例用肾上腺素治疗。SLIT组无一例全身反应发生,但大多数出现局部刺痒和轻微的口腔、咽喉水肿。
除此之外，曾经出现的经鼻内或支气管途径因其局部不良反应较多已基本被废弃，口服途径也因其所需剂量过大并且常导致胃肠道不良反应而限制其应用[31]。目前研究热点之一的植入剂疗法是将药物和赋形剂融合制成无菌固体制剂，其作用持续时间长，释药期限可长达数月至数年；由于聚合物骨架的阻滞作用，药物常呈恒速释放。此外常用的赋形剂对人体无毒，并可被机体缓慢降解吸收。基于以上优点，此种给药方式只需一次皮下埋植即可。但目前存在的问题是：除变应原的变性和有机物的残留问题外，此方法需植入给药，病人不能自主用药，且植入剂的存在可能引起疼痛及不适感，以上影响了患者的依从性，尚需作进一步研究[32]。
另一种新的免疫治疗方法是透皮治疗系统，它是将药物通过皮肤、经毛细血管吸收进入体循环而产生疗效的给药方式。王尔静等[33]用尘螨代谢培养基配制成甘油溶液对螨性哮喘患儿进行透皮疗法，取得一定疗效。透皮疗法有以下优点：①可产生持久、恒定、可控的血药浓度；②减轻注射用药的痛苦；③使用方便，出现不良反应时可及时停药；④可减少给药剂量等。但透皮疗法需要透过皮肤角质层，其药物吸收率较口服和注射给药差，药物载体虽能增加药物的渗透力，但同时也会影响药物的疗效。王晓黎等[34]认为微乳作为新型的药物载体，其较强的渗透作用有望解决这一问题，因而在透皮疗法中有着广阔的应用前景。
5. 变应原疫苗研究
变应原制剂既是特异性免疫诊断的重要试剂，也是SIT的重要药物，其质量直接关系到特异性免疫诊断的准确性和SIT的疗效和安全性。
5.1水性变应原
大多数用于免疫治疗的水性变应原是不同种类变应原与非变应原的混合物，其缺点是降解快、副反应的发生率高，国内的大多数变应原疫苗制剂是水性制剂。
5.2缓释和修饰变应原疫苗
缓释和修饰变应原疫苗是通过物理或化学的方法进行修饰，即把变应原的抗原决定簇掩蔽在聚合体结构内，使之成为高分子聚合物，使变应原疫苗制剂的变应性降低，同时保存或提高了免疫原性。由于提高了制剂的分子量，皮下注射后弥散速度减慢，作用维持时间延长，减少了注射次数，且副作用少。Babakhin 等[35]用化学修饰的特异性变应原治疗BALB/c小鼠哮喘模型，与对照组相比能够促进IgG的产生，降低支气管的炎症反应和气道高反应性。
5.3重组变应原
通过基因工程技术获得纯的和标准化重组变应原能取代传统的天然变应原浸润液。这种重组变应原[36]主要是从相应致敏物质的互补脱氧核糖核酸（cDNA）文库中筛选出来的，通过点突变、变应原杂合体、分子繁殖、变应原片段与变应原寡聚物等基因工程技术，减少重组变应原IgE结合的抗原表位，能有效降低IgE介导的变态反应，同时通过保留变应原T细胞识别所必须的结构域，具有较好的免疫原性，增强疗效。
5.4DNA疫苗
蛋白质疫苗，尽管其可调节机体免疫应答并缓解患者症状，但其常不能诱导细胞免疫，因而免疫效应相对较弱。目前正在研制开发的DNA疫苗有望弥补这一不足[37]。它是编码特异变应原蛋白质的质粒DNA或同时编码数种常见变应原蛋白质的质粒DNA，具有以下优点：①易于构建和生产，无需蛋白质的分离和纯化；②对热不敏感，易于保存和运输；③比亚单位疫苗（包括重组变应原疫苗）诱导更强的细胞免疫；④可构建多价疫苗或复合疫苗。目前动物试验[38]已取得疗效，部分疫苗已进入I、II期临床研究。但同样DNA疫苗也存在不足之处：如①质粒导入细胞的效率不高，诱发的免疫效果也相对较低；②DNA分子可能会整合到机体染色体中引起基因突变而诱发肿瘤；③DNA分子可能使新生儿产生免疫耐受性；④可能引起自身免疫病等。故其导入效率及其安全性的提高尚待进一步的研究和探讨。
5.5合成肽疫苗
合成肽疫苗主要是按照变应原蛋白抗原基因中的某段抗原表位（氨基酸序列）通过生物技术或化学合成方法制备的能引起保护性免疫应答的多肽。研究表明[39]Feldl肽段可减轻猫过敏症患者的速发和迟发的皮肤反应，并改善鼻部和肺部的过敏症状。但由于肽段的结构不确定，难以重复制备相同的多聚物。更有观点认为理想的多肽必须同时存在Th细胞和B细胞的表位，才足以刺激机体产生有效的免疫反应[40]。此外不同的化学连接方式也将影响免疫原性。
6. 小结
总之，大量的文献已经证实SIT对过敏性鼻、结膜炎和支气管哮喘有良好的效果，还可以延缓过敏性鼻炎进一步发展为支气管哮喘，具有治疗和预防的双重作用。但是SIT仍存在一些问题：①SIT的机制还不是非常清楚，②治疗过程中可能产生严重的过敏反应，③对治疗的终止点的判断或何种患者在停用治疗后会复发无明确的标准，④标准、安全、有效的变应原疫苗有待进一步研发，⑤对变应原较为确切单一的病例治疗便利且疗效好，若变应原的异源性较大或有多种因素存在,则应用于治疗的变应原有限,会影响治疗效果。
但是，随着细胞分子免疫学研究的快速发展，人类基因组计划的实现，和基因载体、转移技术的不断提高，为哮喘的防治提供更多、更好的免疫基因治疗手段，从而开创支气管哮喘治疗的新局面！
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