哮喘的治疗策略——达到并维持哮喘的全面控制
2008/11/28
李靖
广州呼吸疾病研究所变态反应科 510120
摘要
2006年最新修订的全球哮喘防治倡议（GINA）所提倡的哮喘治疗的一个主要目标是达到并维持最佳哮喘控制。虽然多数哮喘患者表面上可以获得哮喘控制，但并不是所有的患者都能达到最佳的哮喘控制水平。因为患者和医生对哮喘控制的含义有不同看法，这进一步加大了实现哮喘最佳控制的难度。因此，怎样更好地评估哮喘控制水平，并确定治疗策略以确保达到和维持哮喘控制，仍然很有挑战。
对症治疗方式有其局限性，因为患者可能对疾病症状和严重程度的判断不准，对病情的估计不足，当患者按需使用缓解症状的药物治疗时，可能会导致对气道炎症和气道高反应性（AHR）的治疗不足，因为治疗哮喘的基础病因需要比较长的时间。最近沙美特罗/丙酸氟替卡松联合治疗哮喘的研究证实，持续维持治疗至少3个月患者才有明显的临床效果，该研究表明气道炎症/AHR的减轻和急性加重发生率的降低之间有相关关系。因为单纯对症的哮喘治疗方案存在局限性，我们认为，治疗应当强调对疾病进行全面治疗，而不是单纯治疗症状，全面治疗的一种实用方法是用最佳剂量治疗至少3个月，以确保对哮喘症状的控制，并对气道炎症、肺功能和气道结构重建都达到最大治疗效果。
前言
近年来尽管治疗哮喘的新型药物不断投入临床使用，对医生和患者的哮喘教育也在不断加强，但哮喘的发病率仍然逐年升高，哮喘的控制远未达到最佳效果[1]。最近，一项中国城区哮喘患者控制现状的流行病学调查发现，20%的患者在过去一年中因哮喘加重而住院，33.9%的患者因哮喘急性加重急诊就医，达到哮喘控制的仅占28.7%，仍有26.2%的患者病情未得到控制[2]。同样，全球哮喘控制的调查表明，全球25%～47%的患者报告由于哮喘需要临时去看急诊，7%～19%的患者在过去的12个月中因哮喘住院[3]。GINA指南表明，哮喘治疗成功的目标是获得并维持症状控制，保持正常的活动水平包括运动锻炼，保持肺功能尽量接近正常，预防哮喘急性加重，避免哮喘药物的不良反应以及预防因哮喘死亡。因此，要实现哮喘的控制任重而道远。
联合治疗方案是哮喘控制的策略
气道炎症在哮喘发病中起关键作用，有效的抗炎治疗对哮喘治疗的成功至关重要。许多临床研究都证实，哮喘患者使用抗炎治疗比单用支气管舒张剂的效果好[4-6]。吸入糖皮质激素是目前治疗哮喘的最有效抗炎药物。而吸入糖皮质激素和长效β2激动剂的联合疗法则有协同增效的作用[7]，这种联合疗法既可治疗基础炎症，也可舒张支气管。虽然对气道重建的疗效有限，但是该联合疗法是目前代替因单用吸入小剂量糖皮质激素未能控制病情的哮喘患者的首选疗法[8-10]。获得最佳哮喘控制（GOAL）研究[11]的目的是探讨是否可实现防治指南所确定的哮喘控制水平，该研究的结果表明，绝大多数患者接受沙美特罗/丙酸氟替卡松联合治疗能够达到哮喘控制（哮喘控制复合指标的评定终点包括症状、夜间憋醒次数、补救用药、PEF、哮喘急性加重、急诊次数和药物不良反应等）。并且，沙美特罗/丙酸氟替卡松的联合治疗明显比单用丙酸氟替卡松治疗的效果好。信必可维持和缓解疗法（SMART）的研究[12]探讨了联合使用小剂量吸入布地奈德/福莫特罗进行维持治疗，以及必要时用这种联合用药进行缓解治疗的疗效，比较使用布地奈德/福莫特罗或单用布地奈德进行维持治疗，以短效β2激动剂作为缓解症状用药的疗效，该研究的结果表明，与包含同样剂量的这种复方药作为维持治疗加上短效支气管扩张剂缓解症状的传统固定剂量治疗方案相比，布地奈德/福莫特罗复方维持和缓解治疗的策略也达到了更好的哮喘控制水平（表现为与两个固定剂量的治疗方案相比，首次急性加重发生的时间延迟，重度急性加重的发生率降低，症状改善，夜间憋醒次数减少，肺功能改善）。最近，有一项研究探讨使用布地奈德/福莫特罗维持治疗的哮喘患者在出现症状时按需使用传统短效β2激动剂（特布他林）、福莫特罗或吸入布地奈德/福莫特罗联合制剂以缓解症状的治疗效果，研究结果表明，虽然按需使用布地奈德/福莫特罗和单用福莫特罗在推迟首次急性加重的发生时间和降低重度急性加重发生率方面比特布他林更有效，但所有疗法在增加哮喘控制的天数这一指标上都相似[13]。虽然，临床医生有时候建议对患者采用对症治疗方法，根据症状的变化短期内调整维持治疗。但这种治疗策略要求患者按自己对哮喘严重程度的判断调整治疗用药。这种方法有令人担心之处，因为患者可能对疾病轻重判断不准，并对气道炎症和AHR疗效的重要性认识不足。
哮喘治疗最佳效果显然是可以实现的，也应当是治疗的目标。实际上，更新后的GINA哮喘定义，根据症状/气流受限的严重程度以及患者当前的治疗情况，提出不再建议单纯按哮喘严重程度进行分类治疗，而按对哮喘控制的定期评估结果进行治疗可能更为妥当和有用[14]。但是这种方法有一个难点，就是患者和医生对哮喘控制的含义有不同看法。控制是指在多个层面上控制哮喘的表现，包括生理评价、功能的全面评价、日间症状、夜间症状、医疗资源利用和治疗的依从情况[14,15]。
在日常临床实践中应对哮喘控制进行评估
哮喘控制计划可有效改善哮喘的预后结果，这个计划是哮喘自我管理教育中的内容，包括自我监测症状或呼气峰流速（PEF），以治疗症状的急性加重[16]。但PEF的预计值或个人最佳PEF日记对于评价治疗是否更有效，仍有争议[16,17]。并且，如果患者对症进行治疗，那么只要症状减少或消失，他们就可能会逐渐减少（甚至停止）有效的哮喘治疗，这有可能导致对哮喘的基础病变即支气管炎症和气道重建的治疗不足，因为哮喘的病理改变与临床表现在时间上缺乏一致性。反过来，对基础炎症的治疗不足可能再导致症状的增加，这样可能使哮喘控制的效果更差，长此以往有可能导致不可逆的肺功能改变[18]。常规临床实践中，大多数患者都不可能直接检测其气道炎症，重复测定AHR也不切实际。
正如GOAL研究[11]中那样采用临床终点的联合评分，可能是评价哮喘控制水平的一种可取方法，但要注意的是评价期不仅仅是患者当天的感受，因为这样评价有可能使患者治疗不足，要评估患者近一月或至少近一周的哮喘控制情况，确保患者不发生急性加重是一个重要的终点指标。许多研究[19-21]都表明，为充分减轻气道炎症和降低AHR而进行的预防性治疗亦使哮喘急性加重发生率较低。另外，使用简单的患者自填问卷调查表，如哮喘控制测试（ACT）[22,23]，有助于临床医生对患者哮喘控制水平的评估，以及对随后的治疗做出判断。
因为临床研究发现维持治疗对炎症和AHR的效果有一定的时间过程，加上常规临床实践中缺少固定、简单易用的指标，GINA指南提出一种实用的方法，就是用最佳剂量治疗达到哮喘控制后继续原剂量维持治疗至少3个月，以确保对哮喘控制、气道炎症、肺功能和气道重建都达到最大的治疗效果。因为哮喘对症治疗策略可能会有一定的缺陷，所以，要让患者从达到的最佳哮喘控制中受益，应当强调治疗疾病的各个方面，而不是单纯治疗症状。
总结和评论
如前所述，对患者采用对症治疗的策略有令人担心之处，因为当要求患者按自己对哮喘严重程度的判断调整治疗用药时，患者可能对疾病轻重的判断不准，并会对气道炎症和AHR疗效的重要性认识不足。因为对哮喘各个方面治疗比对单纯控制症状所需的时间长，并且气道炎症的变化不一定像症状或肺功能的变化那样有明显表现，因此“无症状”的炎症变化，短期内患者可能毫无察觉，但随时间延长就有急性加重的风险。
药物减量期间持续监测哮喘控制水平有重要作用，还需要进一步研究以明确最佳的减量策略。应当鼓励患者和医生知道控制哮喘的药物治疗要用足够长的时间，以达到疾病的全面控制，即使短期内患者就认为他们已经没有症状，仍要坚持治疗。虽然患者没有症状的时候，继续维持治疗在其他疾病治疗中是临床可行的常用方法（如他汀类药物降脂治疗以及高血压和糖尿病的治疗），这也适用于哮喘，但还是需要对哮喘患者开展更多研究，以明确这种治疗的强度和疗程，以及症状至少要控制到什么程度才开始降级治疗。实现哮喘全面控制后，患者用于缓解症状的治疗用药就会大大减少，肺功能得到改善，急性加重次数显著减少，我们认为有了这些效果，哮喘患者的生活质量必定能得到很大改善，使他们也能享受到与没有哮喘的同龄人相似的生活质量。
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