哮喘的临床表型
2008/04/30
王长征
重庆 第三军医大学新桥医院呼吸内科 400037
全球哮喘防治指南（GINA）对哮喘的定义已经逐渐被大家所熟知。GINA将哮喘定义为一种“慢性气道炎症性疾患”。这是对哮喘气道病理改变的定义，也是最重要的哮喘定义。但实际上，GINA还对哮喘病理生理和临床的特征进行了定义，指出哮喘病理生理的特征是气流受限的可逆性；临床的特征是哮喘症状反复发作性的出现和加重。以上定义是指导我们在临床诊治哮喘的基础，也是我们所认识到的哮喘的共性。然而，由于目前已知影响哮喘发病的危险因素很多，发病机制复杂多样，临床表现也不尽相同，表现出明显的异质性（heterogeneity）。所以，深入认识哮喘的异质性对哮喘的临床防治有重要的意义。
近年发现，哮喘从其气道炎症机制、病理、病理生理和临床表现等方面都有一些不同的表型(Phenotypes)。虽然这些表型尚没有得到一致的认同。但它有助于深入认识哮喘的异质性，有助于在临床上更有针对性的治疗哮喘。
一、儿童哮喘(Childhood asthma)
大多数哮喘发病始于儿童时期。Tucson 儿童呼吸病研究将儿童哮喘又分为三个亚型，分别是婴儿短暂的喘息、非特应性喘息、特应性喘息/哮喘。
1、婴儿短暂的喘息 大多数有喘息的婴儿在3岁以后就逐渐好转，不再喘息。这些喘息的婴儿没有哮喘的家族史，也没有特应性指标的升高。但常伴有出生时的肺功能受损。
2、学龄前儿童的非特应性喘息 超过3岁后继续喘息的儿童，其中40%是非特应性。这些儿童常有呼吸道病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒感染。
3、持续特应性喘息/哮喘儿童 Kurukulaaratchy等前瞻性的研究发现，37%的患儿喘息可持续到10岁。这些持续喘息的患儿有高水平的血清IgE、伴气道反应性升高和肺功能降低。影响患儿持续喘息/哮喘的危险因素还有家族哮喘史、男孩和早期接触变应原致敏等。
4、儿童哮喘的预后 多数哮喘患儿在青春发育期后哮喘会逐渐好转。部分完全缓解的哮喘在成人后还可能再发。少数症状严重的患儿哮喘症状会持续到成人后仍不缓解。其影响因素有发病年龄低，女孩、特应性、患有湿疹、气道高反应性和肺功能受损等。
儿童时期环境因素影响哮喘发病的重要假设是“卫生学说”。该学说认为婴幼儿和儿童时期接触呼吸道和肠道感染，接触细菌内毒素、结核杆菌等对哮喘的发病有保护作用。其机制是这些感染因素可以诱导T细胞向Th1方向极化。卫生学说得到了很多流行病学资料的支持。但病毒感染似乎增加哮喘发病的危险。
二、成人时期发病的哮喘(Adult-onset asthma)
早在1947年Rackemann就将哮喘分为外源性（过敏性）和内源性，前者多在30岁以前发病；后者常见于40岁以后发病。成人时期发病的哮喘主要就是过去称之为的“内源性（intrinsic）”哮喘。它与儿童时期发病的哮喘有明显的不同，发病的危险因素尚不太清楚。这类患者常常缺乏家族史、特应性和遗传等因素的证据。实际上，将成人时期发病的哮喘称为“内源性”哮喘并不太合适。近年的研究显示，成人时期发病的哮喘与呼吸道感染、阿司匹林类药物、职业性的致敏因素等“外界”因素有关。
1、阿司匹林诱导的哮喘（aspirin-induced asthma,AIA） 其特征为服用阿司匹林或其它非甾体抗炎药物后出现哮喘发作，这类患者常常同时伴有慢性鼻窦炎和鼻息肉。AIA大致占成人哮喘的10%～20%，其中又以女性发病率更高。典型的AIA在30～40岁开始发病，发病前往往有肥厚性鼻窦炎、鼻息肉，随后发展有哮喘以及对阿司匹林不能耐受。虽然AIA也有明显的嗜酸性细胞炎症，但其发病机制仍不完全清楚。已知阿司匹林诱导哮喘发作，与环氧合酶 (cyclooxygenase) -1有关，而与环氧合酶-2无关。因为环氧合酶-2抑制剂celecoxib不会诱导AIA的哮喘发作。
2、与慢性呼吸道感染的关系 一些资料显示慢性呼吸道感染，特别是衣原体和支原体感染与哮喘有关。部分新近诊断为哮喘的患者有血清学检查有明显的衣原体感染。但衣原体感染导致哮喘的机制仍不清楚。
3、与职业性致敏物质的关系 职业性哮喘在成人发病的哮喘中占有重要的地位，有资料显示约占20%。根据职业性哮喘的发病机制不同可分为两类：免疫和非免疫机制的职业性哮喘。前者可以是IgE或非IgE所介导。目前有超过250种物质被证明可以导致职业性哮喘，最常见的是油漆等。特应性与免疫性的职业性哮喘发病有关。
非免疫性的职业性哮喘也称为“激惹诱导（irritant-induced）性”哮喘或反应性气道综合征（reactive airways syndrome）。也有人认为是一种独立的临床综合征，如烟雾吸入和氯气接触后导致喘息是典型的代表。但目前仍没有明确的临床定义和诊断标准。
三、嗜酸性细胞和非嗜酸性细胞哮喘
哮喘病理的特点是一种嗜酸细胞性的气道炎症。通常嗜酸细胞性炎症对激素治疗反应良好。最早Wenzel等报道重症哮喘的气道炎症有不同的类型，支气管粘膜的中性细胞的浸润明显高于轻度哮喘。 以后其它的研究也证实了重症哮喘与对照的哮喘患者比较有更显著的中性粒细胞性气道炎症。此外，职业性哮喘也有明显的中性粒细胞增多。而且，非嗜酸性细胞性气道炎症也被证实存在于一些轻中度哮喘。有人提出按照气道炎症的炎症细胞不同可以将哮喘分为嗜酸性细胞、非嗜酸性细胞和中性细胞性的气道炎症。为什么哮喘有这种不同的气道炎症表型，其发生机制仍不完全清楚。吸烟和呼吸道感染都可能与哮喘气道炎症类型的改变有关。
按气道炎症的浸润炎症细胞分类可能对临床治疗有一定的指导意义。通常，中性粒细胞性炎症对激素治疗反应差。而嗜酸性细胞对激素的治疗反应好。Green等观察了嗜酸性细胞和非嗜酸性细胞性表型哮喘对ICS治疗的反应。这组非嗜酸性细胞增多的哮喘患者诱导痰中有明显的中性粒细胞增多(>65.3%)，多为非特应性和较年长的女性。经ICS治疗后的症状评分、FEV1、气道反应性改善均较嗜酸性细胞增多性的哮喘差。
Brinke等研究了气道内仍有持续嗜酸性细胞增多的重度持续哮喘对全身激素治疗的反应。受试的患者为重度持续哮喘，尽管使用大剂量ICS治疗，诱导痰的嗜酸性细胞仍>2%。但给予全身激素治疗后，82％的患者诱导痰嗜酸性细胞消失，临床症状、肺功能也有显著改善。该研究表明，嗜酸性细胞性表型的“难治性”哮喘仍然对激素治疗有良好反应。所以，重度哮喘和难治性哮喘诱导痰的嗜酸性细胞检查对帮助判断使用激素治疗可能有重要的指导意义。
然而，Basyigit等则没有发现气道炎症表型与治疗后临床指标改善有明显的关系。 在该研究中，非嗜酸性细胞哮喘定义为诱导痰中的嗜酸性细胞<5%。嗜酸性细胞性和非嗜酸性细胞哮喘诱导痰中的嗜酸性细胞比例分别为27.5±14%和4±2%；中性粒细胞比例分别为19±10%和50±14%。两组患者给予布地奈德800μg/d治疗12周后，嗜酸性细胞性哮喘组诱导痰的嗜酸性细胞显著减少，而非嗜酸性细胞性哮喘组没有显著差异。两组的诱导痰中性粒细胞均没有显著减少。两组患者的症状评分均有显著降低，但肺功能的改善未达到统计学意义。 非嗜酸性细胞性哮喘组患者的临床症状改善似乎与诱导痰中的嗜酸性细胞和中性粒细胞均无相关性。
四、咳嗽变异性哮喘（CVA）和典型哮喘
典型哮喘的症状为发作性的气促、喘息。而CVA的症状则不“典型”，慢性咳嗽往往是其惟一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状，肺功能多在正常范围。但CVA与典型的哮喘一样，有气道高反应性，咳嗽症状多在夜间发生。用支气管扩张剂、ICS等抗哮喘治疗有效。所以，CVA被认为是哮喘的一种特殊的表型。但CVA与典型哮喘在发病机制和病理生理等的方面差异仍不完全清楚。
五、重症哮喘
重症哮喘大约占哮喘人群的10%左右。这类患者虽然占哮喘人群的比例不高，但因病情严重，治疗棘手，却占用了近50％的哮喘治疗的卫生资源。重症哮喘包括气道阻塞“固定”的哮喘、激素抵抗性（难治性）哮喘和脆性哮喘等临床类型。
(一)、气道阻塞“固定”的哮喘
虽然哮喘被认为是一种可逆性气道阻塞的疾病，但是部分患者可以逐渐发展成不可逆或“固定”的气道阻塞。研究发现即使从不吸烟的哮喘患者其FEV1的下降速率也快过非哮喘对照人群。其原因可能与气道炎症和重塑有关。发展成“固定”气道阻塞哮喘的危险因素包括，成人后发病的哮喘、男性患者、非特应性、持续的嗜酸性细胞性气道炎症等。病理研究提示这类哮喘患者气道炎症仍以嗜酸性细胞和CD4+T细胞增多，与COPD以中性粒细胞和CD8+T细胞增多为主不同。上皮基底膜的增厚，纤维母细胞聚集、支气管平滑肌的肥厚等气道重塑的改变也与COPD明显不同。
(二)、脆性哮喘（Brittle asthma） 是重症哮喘的一种特殊类型。
脆性哮喘可分为两型。I型的特征为尽管给予大剂量的ICS治疗仍然存在很大的PEF变异率(> 40% )。以15～55岁的女性患者多见，常有皮肤挑刺试验阳性以及食物过敏。II型的特点是在哮喘控制较好的情况下，没有明显先兆地突然发作、迅速进展危及生命。 I型的治疗需要给予大剂量的吸入激素或口服激素和支气管扩张剂甚至是皮下注射 beta2激动剂进行治疗。II型需要特别注意辨明可能诱发哮喘加重的触发因素和变应原并尽量加以避免接触，患者应掌握急性加重的基本处理方法，在哮喘加重时给予及时的处理治疗，避免哮喘的迅速发展甚至危及生命。
脆性哮喘可分为两型。I型的特征为尽管给予大剂量的ICS治疗仍然存在很大的PEF变异率(> 40% )。以15～55岁的女性患者多见，常有皮肤挑刺试验阳性以及食物过敏。II型的特点是在哮喘控制较好的情况下，没有明显先兆地突然发作、迅速进展危及生命。 I型的治疗需要给予大剂量的吸入激素或口服激素和支气管扩张剂甚至是皮下注射 beta2激动剂进行治疗。II型需要特别注意辨明可能诱发哮喘加重的触发因素和变应原并尽量加以避免接触，患者应掌握急性加重的基本处理方法，在哮喘加重时给予及时的处理治疗，避免哮喘的迅速发展甚至危及生命。
（三）、激素抵抗性（steroid-resistant）哮喘
通常将对激素治疗无效的哮喘患者称为“激素抵抗性哮喘”，并定义为基础FEV1在70%～80%预计值以下，使用泼尼松≥40 mg/d治疗2周后，FEV1较治疗前改善小于15%。但这类患者支气管舒张试验应为阳性，否则发生气道重塑后，气道阻塞固定的患者对激素治疗也没有反应。著名哮喘专家Woolcock将激素抵抗性哮喘分为两型:Ⅰ型为相对激素抵抗（激素依赖）哮喘；Ⅱ型为完全的激素抵抗。完全性的激素抵抗十分少见，多数仍为相对激素抵抗，这类患者经加大激素剂量仍会有临床控制的改善。
尽管多数哮喘经GINA推荐的疗法治疗都可以得到良好的临床控制，但仍相当部分的患者用现有的疗法控制不理想。深入认识哮喘的不同临床表型，有可能帮助改善哮喘防治，使更多的患者得到良好的临床控制。
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