支气管激发试验规范化问题的探讨
2007/06/26
万欢英 吴昌归 周敏
上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 200025
众所周知支气管哮喘是最常见的慢性气道疾病，目前世界上约有3亿的支气管哮喘患者，且发病率（尤其在儿童中）日趋上升。但值得庆幸的是支气管哮喘是可以有效治疗的，大部分患者的病情可以获得良好控制。因此，正确的诊断、严密的病情监测和规范化的治疗对于支气管哮喘患者尤为重要。
支气管哮喘是以气流阻塞为特征的慢性疾病，它最重要的病理生理特征是慢性气道炎症和气道高反应(BHR)，在疾病的诊断、严重程度分级以及病情监测和治疗过程中需要借助相关的病史和实验室检查，其中肺功能测定是最重要的检测手段之一；虽然特征性的病史和体征可以诊断哮喘，但如果有肺功能的支持则有助于确诊。因为肺功能可以反映患者气流阻塞的严重程度、气流阻塞的可逆性及其变异性；检测哮喘患者的肺功能最常用的是肺量计，常做的肺功能项目包括FVC（用力肺活量）、FEV1（第一秒用力呼气量）和PEF（最大呼气流量），它们是反映气道反应性的指标，在5岁以上的患者中都可以开展。
因为哮喘患者气道平滑肌并非持续处于收缩或舒张状态，因此在诊断哮喘时候需要借助于药物的协助，由此衍生出了支气管舒张和支气管激发试验，尤其对于症状体征不典型患者、或有可疑哮喘病史、处于缓解期肺功能还属于正常范围，在此基础上很难做到支气管舒张试验的阳性结果，那么支气管激发试验对于确诊是必需的，而且连续观察触发原因、病情发展和治疗效果，对于哮喘的流行病学、发病机制及相关药物的疗效都具有重要意义。在我国，很多医院都开展了支气管激发试验来测定气道反应性，但各地由于医疗资源（比如使用设备和试剂不同）、技术及经验等存在差别，支气管激发试验的特异性和可信度也是具有差别的，这就可能会导致哮喘的漏诊或误诊，这对于推行我国哮喘的规范化治疗也带来了一定的问题。因此亟需在国内开展相关技术的规范化探讨，以求使该项检测技术达到良好的质量控制。
一、 支气管激发试验的适应症和禁忌症
在决定行支气管激发试验时首先要考虑到哪些人群需要进行该项检查，而哪些患者可能不适合做此检查。目前公认的适应症主要包括：
（1）疑为哮喘(包括咳嗽变异型哮喘、运动型哮喘和职业性哮喘等)或哮喘缓解期患者；
（2）伴有气道反应性增高的其他疾病，如：过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、上呼吸道感染后继发的气道高反应、过敏性肺泡炎、嗜酸细胞增多症以及长期吸烟、接触有害粉尘或烟雾可能出现BHR者；
（3）肺通气功能正常或仅有轻度气道阻塞者（FEV1≥70％预计值）。
支气管激发试验的禁忌症分为绝对禁忌症和相对禁忌症，绝对禁忌症是：
（1）对诱发剂吸入有明确的超敏反应；
（2）基础肺通气功能严重减退(FEV1<50%预计值或<1L)；
（3）心功能不稳定，近期有心肌梗塞史（＜3月）、严重心律失常、正使用交感神经阻断剂或拟副交感神经药物等；
（4）严重的高血压（收缩压＞200mmHg和/或舒张压＞110mmHg）；
（5）近3个月内有脑血管意外史；
（6）确诊主动脉瘤或脑动脉瘤；
（7）严重甲状腺功能亢进；
（8）有不能解释的荨麻疹；
（9）不适宜测定用力肺活量的患者（如肺大疱、气胸等）。
相对禁忌症有：
（1）基础肺功能呈中度阻塞(FEV1<70%预计值)，但如严格观察并做好充足的准备，FEV1>60%预计值者仍可考虑予以激发试验；
（2）肺通气功能检查已诱发气道阻塞；
（3）近期（<4周）呼吸道感染；
（4）癫痫需用药物治疗；
（5）哮喘急性发作期；
（6）妊娠妇女。
因为临床上在进行支气管激发试验的过程中可能会出现一定的并发症，比如吸入激发试剂后由于气道平滑肌痉挛可出现胸闷、气喘等哮喘急性发作的类似症状；还有些患者可能会出现头痛、面红、声嘶等症状，因此在临床工作中要严格掌握好禁忌症，在支气管激发试验前要详细询问患者的病史、过敏史以及以前是否进行支气管过激发试验及其检查的情况等，以避免严重的并发症、降低风险。
二、吸入性支气管激发试验前的准备
支气管激发试验包括吸入性的支气管激发试验和运动激发试验，运动激发试验则包括平板跑步法和踏车法，它常用于儿童，在临床上开展较多的是吸入性的支气管激发试验。在进行吸入性支气管激发试验前技术人员需要做相关的准备工作，比如吸入激发剂的制备、选择和检查雾化吸入装置；嘱咐患者在试验前停止使用干扰试验结果的药物和食物等。
（一）吸入激发剂的制备
自然界存在着各种各样的刺激物，最常见的包括尘螨、花粉、动物皮毛、海鲜等生物性刺激、冷空气等物理性刺激以及二氧化硫等化学物质的刺激，不同的哮喘患者的致敏原也是不同的，因此应该说所有的致敏原都可以做为激发物质来进行支气管激发试验；但在临床上常用的吸入激发剂分为两大部分：一部分是非特异性激发物，如组织胺、乙酰甲胆碱、心得安、乙酰胆碱、腺苷、白三烯 E4、高渗盐水、低渗盐水或蒸馏水、冷空气等；另一部分是特异性抗原激发物，如尘螨、霉菌、花粉或职业性致敏剂等。组织胺、乙酰甲胆碱是最传统的两种激发物，这两种物质需用稀释液稀释后才能用于吸入，乙酰甲胆碱稀释液要用等渗的生理盐水，磷酸组织胺需要磷酸盐缓冲盐水配制（NaH2PO4：1.808g;Na2HPO4∶7.57g;NaCL∶4.400g加水至1000ml），磷酸组织胺需要在120℃高压消毒20分钟，在配制过程中组织胺应避光，配制时间要尽可能缩短；乙酰甲胆碱无需高温消毒。通常是先配制用于激发试验的最高浓度（也称为原液，如5%组织胺和5%乙酰甲胆碱）储存于4℃冰箱，在试验前将原液按比例稀释。另外要注意蒸馏水是低渗溶液，其本身可诱发气道痉挛而不宜作为稀释液。
（二）选择和检查雾化吸入装置
选择合适的雾化吸入装置也是规范进行支气管激发试验所必需的。在选择使用何种雾化器前需要了解影响雾化效果的因素，因为雾化吸入的过程是通过雾化颗粒携带激发药物进入呼吸道沉积的过程，那么呼吸道的结构、雾化颗粒的大小、吸气的流速等都可以影响雾化的效果。从呼吸道结构来讲，由于鼻腔特有的解剖结构使直径 >1μ m 的颗粒不能吸入支气管及肺部，这会造成支气管激发试验的假阴性，因此临床上一般是通过口腔吸入药物的；另外保持气道的通畅也是必需的（如清除呼吸道分泌物等），这样可减少雾化颗粒在口咽等上呼吸道的滞留。雾化颗粒的大小也是影响雾化效果的关键因素，颗粒过大 (>10μ m) 易滞留于上呼吸道，过小的颗粒（<0.5μ m)携带药物的能力有限并且很容易随呼气排出；一般来说最合适的雾化颗粒直径要在3-5μ m。 吸气流速过快可增加撞击沉积的机会而使雾粒更多地沉积在口咽部及大气道，慢而深的吸气则利于雾化颗粒的重力沉积及扩散沉积，增加激发物质在外周气道和肺泡的沉积，因此在激发过程中吸气流速（< 1L/sec）也至关重要。
常见的雾化吸入装置有超声雾化器、射流雾化器和手捏式雾化器等。超声雾化器，产生的颗粒直径较小（1μm ）、超声作用还可能破坏某些生物性激发物成分，因此并不做为首选；但因超声雾化器释雾量比较大，可用于高渗盐水、低渗盐水或蒸馏水吸入激发试验。射流雾化器用瓶装压缩气源或电动压缩气源产生高速气体，然后高速气体流过毛细管孔口并在孔口产生负压，将液体吸至管口并撞击，形成雾化颗粒，这类雾化器仅需患者作潮式呼吸，不需其它呼吸动作配合，优点是易于掌握，对老年、病情较重及儿童患者比较适用。手捏式雾化器是以手捏加压驱动雾化器产生雾液，通过这种方式每揿释雾量0.0030±0.0005ml, 这样可使70～80%的雾化颗粒直径 <5μm，这也是比较符合要求的颗粒大小 。
（三）避免干扰试验结果的因素
在支气管激发试验前需要停用可能干扰检查结果的任何药物，尤其是影响支气管收缩或舒张的药物及抗过敏药等，因为这些药物可能会导致试验的假阴性或假阳性结果；在停药时间上有严格界定，如吸入性短效β2－受体激动剂或短效抗胆碱能药需要停用6～8小时、噻托溴胺停用一周、口服短效β2－受体激动剂或茶碱停8小时、长效或缓释型茶碱需要停用24小时以上、抗组胺药停用48小时、白三烯调节剂停用24小时、色甘酸钠和糖皮质激素口服制剂停用24小时，吸入糖皮质激素停12小时；同时应避免剧烈运动、冷空气吸入2小时以上；含有咖啡因的食物如咖啡、茶、可乐、巧克力可以降低支气管的反应性，另外吸烟、呼吸道感染、特殊抗原的接触也会影响检查的结果，因此一定要注意。另外，由于人类肺功能的测定具有一定的生物波动，不同的测试时间所测得数值是有变化的，因此对于复查的患者需要选择相同的时间段以减少试验的误差。当然，还有一些干扰因素来自于检测的环境、设备和技术人员，这也要求有关的肺功能室工作流程要标准化，以求把误差降到最低。
（四）准备急救物品
前面讲到支气管激发试验具有一定风险，在试验时吸入激发物浓度应从小剂量开始，逐渐增加剂量，一旦达到FEV1下降20%即可停止升高剂量，无需达到反应最大值。对于激发试验阴性的患者不能无限度的增加激发物质的浓度和剂量，以免发生不良反应。在试验室内应备有心肺复苏的急救器械和药品，如氧气、气管插管、吸入型β2－受体激动剂、注射用肾上腺素、静脉使用的支气管扩张剂及激素等，试验时需有经验的临床医师观察。
三、吸入性支气管激发试验的测定方法
常用吸入方法有潮气吸入法(Cockcroft测定法)、计量法（Yan氏测定法)、间断吸入法(Chai氏测定法)和脉冲震荡法等，中华医学会呼吸分会制订的《支气管哮喘防治指南》推荐的方法是潮气吸入法和计量法。
（一）潮气吸入法
1.采用Wright或DevilbissNo646雾化器,压缩空气为动力源,50psi,5L/min。
2.组织胺(His)或乙酰甲胆碱(MCH)浓度0.03～16mg/ml,倍倍递增。
3.测定步骤:
二、吸入性支气管激发试验前的准备
支气管激发试验包括吸入性的支气管激发试验和运动激发试验，运动激发试验则包括平板跑步法和踏车法，它常用于儿童，在临床上开展较多的是吸入性的支气管激发试验。在进行吸入性支气管激发试验前技术人员需要做相关的准备工作，比如吸入激发剂的制备、选择和检查雾化吸入装置；嘱咐患者在试验前停止使用干扰试验结果的药物和食物等。
（一）吸入激发剂的制备
自然界存在着各种各样的刺激物，最常见的包括尘螨、花粉、动物皮毛、海鲜等生物性刺激、冷空气等物理性刺激以及二氧化硫等化学物质的刺激，不同的哮喘患者的致敏原也是不同的，因此应该说所有的致敏原都可以做为激发物质来进行支气管激发试验；但在临床上常用的吸入激发剂分为两大部分：一部分是非特异性激发物，如组织胺、乙酰甲胆碱、心得安、乙酰胆碱、腺苷、白三烯 E4、高渗盐水、低渗盐水或蒸馏水、冷空气等；另一部分是特异性抗原激发物，如尘螨、霉菌、花粉或职业性致敏剂等。组织胺、乙酰甲胆碱是最传统的两种激发物，这两种物质需用稀释液稀释后才能用于吸入，乙酰甲胆碱稀释液要用等渗的生理盐水，磷酸组织胺需要磷酸盐缓冲盐水配制（NaH2PO4：1.808g;Na2HPO4∶7.57g;NaCL∶4.400g加水至1000ml），磷酸组织胺需要在120℃高压消毒20分钟，在配制过程中组织胺应避光，配制时间要尽可能缩短；乙酰甲胆碱无需高温消毒。通常是先配制用于激发试验的最高浓度（也称为原液，如5%组织胺和5%乙酰甲胆碱）储存于4℃冰箱，在试验前将原液按比例稀释。另外要注意蒸馏水是低渗溶液，其本身可诱发气道痉挛而不宜作为稀释液。
（二）选择和检查雾化吸入装置
选择合适的雾化吸入装置也是规范进行支气管激发试验所必需的。在选择使用何种雾化器前需要了解影响雾化效果的因素，因为雾化吸入的过程是通过雾化颗粒携带激发药物进入呼吸道沉积的过程，那么呼吸道的结构、雾化颗粒的大小、吸气的流速等都可以影响雾化的效果。从呼吸道结构来讲，由于鼻腔特有的解剖结构使直径 >1μ m 的颗粒不能吸入支气管及肺部，这会造成支气管激发试验的假阴性，因此临床上一般是通过口腔吸入药物的；另外保持气道的通畅也是必需的（如清除呼吸道分泌物等），这样可减少雾化颗粒在口咽等上呼吸道的滞留。雾化颗粒的大小也是影响雾化效果的关键因素，颗粒过大 (>10μ m) 易滞留于上呼吸道，过小的颗粒（<0.5μ m)携带药物的能力有限并且很容易随呼气排出；一般来说最合适的雾化颗粒直径要在3-5μ m。 吸气流速过快可增加撞击沉积的机会而使雾粒更多地沉积在口咽部及大气道，慢而深的吸气则利于雾化颗粒的重力沉积及扩散沉积，增加激发物质在外周气道和肺泡的沉积，因此在激发过程中吸气流速（< 1L/sec）也至关重要。
常见的雾化吸入装置有超声雾化器、射流雾化器和手捏式雾化器等。超声雾化器，产生的颗粒直径较小（1μm ）、超声作用还可能破坏某些生物性激发物成分，因此并不做为首选；但因超声雾化器释雾量比较大，可用于高渗盐水、低渗盐水或蒸馏水吸入激发试验。射流雾化器用瓶装压缩气源或电动压缩气源产生高速气体，然后高速气体流过毛细管孔口并在孔口产生负压，将液体吸至管口并撞击，形成雾化颗粒，这类雾化器仅需患者作潮式呼吸，不需其它呼吸动作配合，优点是易于掌握，对老年、病情较重及儿童患者比较适用。手捏式雾化器是以手捏加压驱动雾化器产生雾液，通过这种方式每揿释雾量0.0030±0.0005ml, 这样可使70～80%的雾化颗粒直径 <5μm，这也是比较符合要求的颗粒大小 。
（三）避免干扰试验结果的因素
在支气管激发试验前需要停用可能干扰检查结果的任何药物，尤其是影响支气管收缩或舒张的药物及抗过敏药等，因为这些药物可能会导致试验的假阴性或假阳性结果；在停药时间上有严格界定，如吸入性短效β2－受体激动剂或短效抗胆碱能药需要停用6～8小时、噻托溴胺停用一周、口服短效β2－受体激动剂或茶碱停8小时、长效或缓释型茶碱需要停用24小时以上、抗组胺药停用48小时、白三烯调节剂停用24小时、色甘酸钠和糖皮质激素口服制剂停用24小时，吸入糖皮质激素停12小时；同时应避免剧烈运动、冷空气吸入2小时以上；含有咖啡因的食物如咖啡、茶、可乐、巧克力可以降低支气管的反应性，另外吸烟、呼吸道感染、特殊抗原的接触也会影响检查的结果，因此一定要注意。另外，由于人类肺功能的测定具有一定的生物波动，不同的测试时间所测得数值是有变化的，因此对于复查的患者需要选择相同的时间段以减少试验的误差。当然，还有一些干扰因素来自于检测的环境、设备和技术人员，这也要求有关的肺功能室工作流程要标准化，以求把误差降到最低。
（四）准备急救物品
前面讲到支气管激发试验具有一定风险，在试验时吸入激发物浓度应从小剂量开始，逐渐增加剂量，一旦达到FEV1下降20%即可停止升高剂量，无需达到反应最大值。对于激发试验阴性的患者不能无限度的增加激发物质的浓度和剂量，以免发生不良反应。在试验室内应备有心肺复苏的急救器械和药品，如氧气、气管插管、吸入型β2－受体激动剂、注射用肾上腺素、静脉使用的支气管扩张剂及激素等，试验时需有经验的临床医师观察。
三、吸入性支气管激发试验的测定方法
常用吸入方法有潮气吸入法(Cockcroft测定法)、计量法（Yan氏测定法)、间断吸入法(Chai氏测定法)和脉冲震荡法等，中华医学会呼吸分会制订的《支气管哮喘防治指南》推荐的方法是潮气吸入法和计量法。
（一）潮气吸入法
1.采用Wright或DevilbissNo646雾化器,压缩空气为动力源,50psi,5L/min。
2.组织胺(His)或乙酰甲胆碱(MCH)浓度0.03～16mg/ml,倍倍递增。
3.测定步骤:
(1)受试者休息15分钟,先测定FEV1基础值,测两次,取其高值。
(2)雾化吸入生理盐水2分钟,测定FEV1,与基础值相比降低不到10%,继续下一步试验;降低10%以上者,休息5分钟再吸入生理盐水重复测定FEV1。
(3)从最低浓度开始,顺次吸入更高浓度的组织胺或乙酰甲胆碱,采用潮气法呼吸,每一浓度呼吸2分钟,之后再测定FEV1,直至FEV1较基础值降低量≥20%时终止试验,然后吸入适量支气管扩张剂。
(4)由最末两次吸入药物浓度的对数标度求出PC20-FEV1(使FEV1下降20%所需激发药物的浓度)的对数,其反对数为PC20-FEV1,PC20FEV1<8mg/ml者为气道反应性增高。
（二）计量法
1．采用Devilbiss No 40雾化器对气溶胶排出量加以校准，每撤平均排出量为0.003 ml，每次试验用5个雾化器，分别加入生理盐水和4级不同浓度的激发药液。
2．组织胺或乙酰甲胆碱浓度为50、25、6．25和3．125mg／ml四级，药物吸入顺序和剂量见表1。
（二）计量法
1．采用Devilbiss No 40雾化器对气溶胶排出量加以校准，每撤平均排出量为0.003 ml，每次试验用5个雾化器，分别加入生理盐水和4级不同浓度的激发药液。
2．组织胺或乙酰甲胆碱浓度为50、25、6．25和3．125mg／ml四级，药物吸入顺序和剂量见表1。
3．测定步骤：
(1)受试者休息15分钟，测定基础FEV1，测两次，取其高值。
(2)将雾化器口含管放在上下牙之间，闭唇，夹鼻夹，先吸生理盐水，平静呼吸3次，然后由功能残气量(FRC)位开始缓慢吸气1～2秒钟至肺总量(TLC)位，屏气3秒钟后再呼气。开始缓慢吸气时由术者手控雾化器皮球，给予生理盐水一揿，60秒钟后测FEV1，两次差值须<100 ml，取其高值。
(3)按表1依次顺序吸入药物，方法同上。吸完每一剂量后测FEV1，然后立即再吸下一个剂量，直至FEV1较吸入盐水后FEV1降低量≥20%，或达到最高剂量，终止试验，吸入支气管扩张剂。
(4)受试者无哮喘史，吸入第1、2剂量后无反应或FEV1下降不到10%者，可以缩短试验过程，第3、4或第5、6剂量．连续吸入3揿量。
（三）间断吸入法
是通过定量雾化吸入器从低浓度到高浓度逐次定量吸入雾化液，每次吸入均从功能残气位缓慢深吸气到肺总量位，在吸气开始时同步喷出雾化药物，每次吸入时间为0.6秒，每一浓度吸入5次，吸入后3分钟做肺功能检测，然后倍增浓度吸入；该方法可对吸入的刺激物进行定量，比较便于标化。
（四）脉冲震荡法
脉冲荡法测定呼吸道阻力(IOS)于1996年开始应用于临床，它基于强迫震荡原理，外置的IOS 信号源(脉冲发生器产生矩形电脉冲)从口腔给予，加到整个呼吸系统上，经快速傅立叶转换，被分解为无数个不同频率的正弦波，叠加在被检查者自主静息呼吸上，其气道压力和流速被连续记录并进行频谱分析，即可推算出一系列呼吸阻抗值。此检查方法具有频谱广、能区分中心及周边阻力、并能测定整个呼吸系统呼吸总阻抗的特点。但应用时需注意:
① IOS测得的是呼吸系统总气道阻力，小气道阻力是通过相关概念和数学模型转换计算出来的，实际测定中可能是“静区”。
② 由于检查不需要深吸气，而部分哮喘患者只有在深吸气时才出现肺功能受限，可能因此而漏诊。
③ 应用于激发试验时，没有深吸气检查会削弱哮喘患者与正常人的差别。近年李征征等研究发现以IOS作为判定阳性结果时，可缩短试验时间，减少患者痛苦，并建议用IOS作为判定阳性结果时，首先观察R5值(指震荡频率为5时的气道阻力，代表总气道阻力)，看上升是否达到1.7～2.O倍以上。我国有不少医院对脉冲震荡法和肺通气功能法进行激发试验进行了对照研究，结果显示两者的结论具有良好相关性。
另由于肺功能测定的局限性，如：某些患者(尤其是幼儿和老人)不能很好地反复进行用力肺活量(FVC)测定，促进了听诊和(或)计算机呼吸音分析的应用。1994年国际肺音学会在Technion SRappaport学院举行会议，专题讨论在支气管激发试验中应用呼吸音分析的问题。Schreur及其同事在过敏原致支气管收缩反应的哮喘患者中首次应用了呼吸音的定量分析。
四、其他支气管激发试验
缺乏组织胺、乙酰甲胆碱激发条件的试验室,可试用高渗盐水、低渗盐水或蒸馏水、心得安、等CO2过度通气及运动激发试验等方法进行检查, 高渗盐水、低渗盐水或蒸馏水激发试验，是通过改变气道的渗透压环境而诱发气道痉挛。在完成非特异性药物激发试验后为进一步查明引起哮喘的具体变应原,还应根据需要吸入可疑特异性变应原,进行特异性激发试验,试验中应小心谨慎,切实保证受试者的安全。
（一）高渗盐水吸入激发试验
高渗盐水吸入激发试验的特异性及敏感性均比较好，而且安全可行，常用于流行病调查。在第二期 ISAAC（全球儿童哮喘及过敏性疾病调查，International Study of Asthma and Allergies in Childhood ）研究中已被指定为代替乙酰甲胆碱激发试验。它的检查步骤如下：
缺乏组织胺、乙酰甲胆碱激发条件的试验室,可试用高渗盐水、低渗盐水或蒸馏水、心得安、等CO2过度通气及运动激发试验等方法进行检查, 高渗盐水、低渗盐水或蒸馏水激发试验，是通过改变气道的渗透压环境而诱发气道痉挛。在完成非特异性药物激发试验后为进一步查明引起哮喘的具体变应原,还应根据需要吸入可疑特异性变应原,进行特异性激发试验,试验中应小心谨慎,切实保证受试者的安全。
（一）高渗盐水吸入激发试验
高渗盐水吸入激发试验的特异性及敏感性均比较好，而且安全可行，常用于流行病调查。在第二期 ISAAC（全球儿童哮喘及过敏性疾病调查，International Study of Asthma and Allergies in Childhood ）研究中已被指定为代替乙酰甲胆碱激发试验。它的检查步骤如下：
1.基础肺功能测定：连续测定两次FEV1，相差若小于5%，取最高值作为基础FEV1；若相差大于5%时，应进行第三次测定，取最高值作为基础FEV1。
2.高渗盐水浓度：4.5%；
3.肺功能仪和雾化装置：可根据当地条件选用肺功能仪。雾化装置采用DevilbissNo646雾化器,压缩空气为动力源,50psi,5L/min。
4.测量方法：以潮气呼吸法，吸入4.5%高渗盐水。吸入时间分30 sec.，1min.，2min.，4min.，8min.五个不同时间段。每一吸入时间段结束后，应测定2次FEV1，取其高值。当FEV1较基础FEV1下降<10%时，应吸入下一个时间段；如果FEV1较基础FEV1下降在10-15%时，则应在同一时间段反复吸入；若FEV1下降大于或等于15%时，则判断为阳性反应。受试者出现阳性反应或吸入时间达15.5min. 时，FEV1较基础FEV1下降仍<15%时结束吸入激发试验。
5.结果表达：雾化罐及其吸入管道在激发试验前后均应称取重量。激发试验后重量—激发前重量=吸入高渗盐水总量（1g=1ml）。以反应剂量率（RDR）表示气道高反应性的程度。
（二）低渗盐水或蒸馏水激发试验
哮喘患者低渗盐水或蒸馏水可使肥大细胞脱颗粒并释放炎症介质，炎症介质作用于平滑肌受体使平滑肌收缩，蒸馏水的激发强度大于低渗盐水。具体做法是将超声雾化的一端连接空气压缩泵，一端连接面罩，试验前先测定该雾化器每分钟蒸馏水雾化排出量：即先称量雾化器重量，调节空气流量为8L／min，雾化2分钟后再称量雾化器重量，除以时间即得每分钟蒸馏水雾化排出量。受试者试验前先测FEV ，然后夹鼻经面罩潮气呼吸吸人雾化蒸馏水，其吸人量按吸人时间计算，每次吸人剂量倍增，每次吸人后30s测定FEV ，间隔2分钟后再吸人第二个剂量，直至FEV1下降值≥2O%基础值，或吸人蒸馏水最高剂量达到30ml为止。本法的敏感性、特异性均较高，且所需试验仪器简单，5O%的患者在数分钟内即可得阳性结果，耗时短，试验时除咳嗽外，无其他副作用，尤其适用于儿童。
（三）心得安吸入激发试验
常用潮气吸入法测定，具体如下：
1.基础肺功能测定：连续测定两次FEV1，相差若小于5%，取最高值作为基础FEV1；若相差大于5%时，应进行第三次测定，取最高值作为基础FEV1。
2.药物浓度的配制：5个逐渐递增的浓度级，自1.0mg/ml开始，依次为2.0，4.0，8.0，16.0mg/ml。
3.肺功能仪和雾化装置：可根据当地情况选用肺功能仪。雾化装置为Wright或DevilbissNo646雾化器, 压缩空气为动力源,50psi,5L/min。
4.测定程序：基础FEV1确定后，首先吸入生理盐水1min，测定FEV1，5min后自最低浓度开始吸入心得安溶液，每一浓度吸1min，测定FEV1。每一浓度吸入间歇期为5min。当FEV1较基础FEV1值下降大于或等于20%，或吸至最高浓度时，FEV1下降值仍少于20%则结束激发试验。
5.结果判断：为定性试验。即受试者在上述浓度范围内的任一浓度出现FEV1下降20%即为阳性。对哮喘有较高的诊断价值。
（四）冷空气过度通气激发试验 (CACh)
临床上我们可以遇到不少患者由于吸入冷空气诱发哮喘发作，由此也促进了冷空气激发试验研究的进展。检测时让患者过度通气吸入一10 ～—20℃ 的冷空气，试验前测肺功能，让患者每分通气量从40％ MVV开始，依次增加至60％ MVV、80％ MVV，每种通气量通气3分钟，间歇5分钟后测定肺功能，再进行下一个通气量，直至FEV1下降≥10％ 。约90％以上哮喘患者通气量为60％ MVV 时FEVl下降值即大于10％。Modl把CACh分为单步骤 (ss eACh)和多步骤(MS CACh)。前者为吸入干燥的一10℃空气4分钟，后者为从20～80％ MVV均吸入冷空气3分钟，两种方法的检测结果密切相关，故临床上简单的SS CACh就可替代复杂费时的MS CACh。经研究得出，CACh的特异度为92．5％，敏感度为28．7％ ，阳性预测值为9.1％。冷空气激发试验需要复杂的仪器，虽然特异性比较高，但敏感性还较低，目前还难以推广；也有学者对室温下过度通气的激发作用进行了探讨，但其价值还有待肯定。
临床上我们可以遇到不少患者由于吸入冷空气诱发哮喘发作，由此也促进了冷空气激发试验研究的进展。检测时让患者过度通气吸入一10 ～—20℃ 的冷空气，试验前测肺功能，让患者每分通气量从40％ MVV开始，依次增加至60％ MVV、80％ MVV，每种通气量通气3分钟，间歇5分钟后测定肺功能，再进行下一个通气量，直至FEV1下降≥10％ 。约90％以上哮喘患者通气量为60％ MVV 时FEVl下降值即大于10％。Modl把CACh分为单步骤 (ss eACh)和多步骤(MS CACh)。前者为吸入干燥的一10℃空气4分钟，后者为从20～80％ MVV均吸入冷空气3分钟，两种方法的检测结果密切相关，故临床上简单的SS CACh就可替代复杂费时的MS CACh。经研究得出，CACh的特异度为92．5％，敏感度为28．7％ ，阳性预测值为9.1％。冷空气激发试验需要复杂的仪器，虽然特异性比较高，但敏感性还较低，目前还难以推广；也有学者对室温下过度通气的激发作用进行了探讨，但其价值还有待肯定。
（五）运动试验
运动是儿童哮喘的重要激发因素之一，运动激发试验在儿童比较常用，因为这是一种生理性刺激，容易取得儿童的合作。近代研究认为，运动性哮喘在儿童中较成年人更为重要，几乎在所有的哮喘患儿中予以一定量的运动后都能引起支气管收缩，诱发和加重哮喘；因运动量过大时对成年人具有一定的危险性，而且需要配置运动肺功能，因此在我国成人呼吸科中开展较少。常用的方法是平板跑步法和踏车法。
平板跑步法
平板跑步法
1.禁忌证:
(1)心脏病、高血压、严重心律失常或心力衰竭。
(2)肺功能不全、FEV1<70%预计值。
(3)哮喘发作期。
(4)年老体弱及行动不便者。
2.检查前准备:
(1)准备好急救用品,向受检者说明试验方法,并示范。停用各种支气管扩张药物(时间同药物激发试验),记录平静状态时的心电图、测血压。
(2)目标心率,一般取次极限心率(90%极限心率),见表2。
(3)目标速度(MPH)=0.72+0.02×身高(cm)。(4)坡度:<20岁10～15%,20～30岁5～10%,>30岁<5%。
3.试验方法:
(1)测基础肺功能重复2次,取最佳值,以FEV1(或PEF,SGaw)作为观察指标。
(2)受试者站在水平活动平板上,双手握扶柄跟随平板速度踏跑。起始速度1～2MPH,逐渐增加,30秒左右达到目标速率,同时增至相应坡度。一般在目标速度下运动2分钟左右心率可达70%极限心率。如相差较大,应适当调整平板速度或坡度,达到目标心率后再持续踏跑6分钟。
(3)运动停止后1、5、10、15及20分钟测定FEV1,计算运动后FEV1较基础值降低的百分率:FEV1下降率=FEV1基础值-运动后FEV1最低值/FEV1基础值×100%,以此值>10%作为运动型哮喘或运动激发试验阳性。
(4)试验应在心电图、血压监测下进行,运动中如出现头晕、面色苍白或发黄、心绞痛、明显心律失常、进行性ST段下移、收缩压降低2.67kPa(20mmHg)以上或收缩压≥26.7kPa(200mmHg)等情况应立即停止运动,并给予相应处理。
踏车法
检查前准备同上,应用自行车功率计测定,踏车负荷从12～16瓦起,每分钟递增30～40瓦,直至心率达到预计最高心率80%左右,在该负荷下继续踏车6分钟,使心率在运动末达到预计最高值的90%。运动中频率应保持在60～70转/分,运动停止后测定FEV1的时间同上,当FEV1最大下降率>10%时为试验阳性。
（六）特异性和职业性激发试验
哮喘患者约有50～7O%属外源性，对某些变应原过敏。常见的有花粉、枯草、霉菌、屋尘螨以及引起职业性哮喘(系因在工作场所多次接触某种高浓度的物质，以至支气管反应性增高而发生的哮喘)的物质，如：动物皮毛、细菌、木料、棉花、谷物、甲醛、朔料制品等，因此为确定何种过敏原能引起哮喘，需直接做此种变应原的吸人试验，一般用该过敏原的稀释溶液或其蒸气作为激发物吸入。还有人采用段支气管抗原激发试验(SAC)，它是指经纤支镜将变应原注入肺内某段支气管，研究过敏性个体抗原暴露后的生理反应和继发气道炎症。其选择的肺段常为左肺舌段或右肺中叶外侧段。在抗原注入5分钟后和24小时后监测FEV1和支气管肺泡灌洗或活检，检测气道炎症反应。Calhoun等对SAC和目前抗原激发试验常用的全肺气雾剂激发(WLAC)进行了比较，认为SAC 的优点表现在以下几个方面：
（六）特异性和职业性激发试验
哮喘患者约有50～7O%属外源性，对某些变应原过敏。常见的有花粉、枯草、霉菌、屋尘螨以及引起职业性哮喘(系因在工作场所多次接触某种高浓度的物质，以至支气管反应性增高而发生的哮喘)的物质，如：动物皮毛、细菌、木料、棉花、谷物、甲醛、朔料制品等，因此为确定何种过敏原能引起哮喘，需直接做此种变应原的吸人试验，一般用该过敏原的稀释溶液或其蒸气作为激发物吸入。还有人采用段支气管抗原激发试验(SAC)，它是指经纤支镜将变应原注入肺内某段支气管，研究过敏性个体抗原暴露后的生理反应和继发气道炎症。其选择的肺段常为左肺舌段或右肺中叶外侧段。在抗原注入5分钟后和24小时后监测FEV1和支气管肺泡灌洗或活检，检测气道炎症反应。Calhoun等对SAC和目前抗原激发试验常用的全肺气雾剂激发(WLAC)进行了比较，认为SAC 的优点表现在以下几个方面：
①WLAC不是直接进入肺段，不能控制抗原沉积具体位置，而SAC可将抗原准确送人某一肺段。而不影响其他肺段。
② 如果不用放射性示踪物，WLAC极难控制实际到达气道的抗原量，这样就限制了它大剂量安全性的吸人抗原进行激发，更不便做剂量一效应关系研究。而SAC时变应原刺激后即刻可以见到炎症介质的释放，在激发48小时后可以见到抗原剂量依赖性气道炎症反应。
③ SAC不会导致迟发而持久的气道阻塞，而WLAC常导致激发48小时后持续的FEV1下降。
④ SAC 时应用的变应原剂量明显小于WLAC时所用剂量。但SAC也有其缺点，相对于WLAC而言，它属于有创性检查，需应用纤支镜，需要局部麻醉及血氧饱和度的监测，操作相对复杂，且部分患者不易耐受。目前主要用于哮喘气道炎症的病理生理和发病机制的研究。如Jarjour等予SAC技术建立的变应性哮喘模型可增进对抗原诱导的气道炎症病理机制的进一步理解，提高对哮喘的防治水平。特异性激发试验主要适用于明确某种变应原与气道高反应性的关系；确定职业性哮喘的病因和判断免疫治疗的效果。
五、吸入性支气管激发试验的流程
在进行吸入性支气管激发试验时应标化试验流程，需要注意以下问题：
1.首先测定基础肺功能，保证FVC 及 FEV 1 变异率 <5% 。
五、吸入性支气管激发试验的流程
在进行吸入性支气管激发试验时应标化试验流程，需要注意以下问题：
1.首先测定基础肺功能，保证FVC 及 FEV 1 变异率 <5% 。
2.用吸入激发物稀释液做对照。目的有两方面：
(1) 让患者认识吸入刺激物的过程，减轻其心理负担，熟悉吸入方法，增加吸入过程的协从性；
(2) 观察稀释液是否对肺通气功能有所影响，作为以后吸入激发物的对照。若吸入稀释液后 FEV 1下降 >10% ，则稀释剂本身即可增加气道反应性，或患者经数次深吸气诱发气道痉挛，其气道反应性较高，此时试验不宜继续进行，或需作严密观察，谨慎进行。
3.从最低激发浓度（剂量）起，依次以双倍的浓度（剂量）递增吸入刺激物，吸入后 60～ 90秒，测定肺功能，直至肺功能指标达到阳性标准或出现明显的不适及临床症状，或吸入最高浓度的激发剂仍呈阴性反应时，停止激发剂吸入。 若受试者身体状况良好、无明显喘息病史，为加快试验进度，可采用4倍浓度（或剂量）递增的方式吸入刺激物。但当其气道功能指标改变达到其预期值的一半时，应恢复为原2倍浓度递增方式吸入。
4.若激发试验阳性且伴明显气促、喘息，应予支气管舒张剂吸入以缓解症状。
六、测定指标及结果判断
1.测定指标：
六、测定指标及结果判断
1.测定指标：
支气管受到药物刺激后，平滑肌痉挛、支气管口径变窄；因直接测定支气管的口径比较困难，通常是以某些肺功能指标在剌激前后的变化来间接反应支气管口径的变化。最常用的肺功能指标为:第一秒用力呼气量（FEV1）、最大呼气流量(PEF)、肺总阻力(RI )与比气道传导率(sGaw)。肺功能检测中FEV1虽然是临床最常用的反映气道阻塞的指标，但引起l5～2O％FEV1降低的气道阻塞可使sGaw 降低大约5O%，因此sGaw降低在反映气道阻塞程度的敏感性明显优于FEV 1 。文献报道以PC35 sGaw作为气道高反应性的检测方法亦比PC20FEV1 更敏感，但sGaw的可重复性较低，这对于反复测定结果之间的相关性具有一定的影响。另外还有人试验提出FEV1和sGaw 在乙酰甲胆碱支气管激发试验中具有相同的敏感性。张旭华等为探讨反映气道高反应性可靠的肺功能指标，激发试验时对FEV1、PEF、MMEF(最大呼气中期流量)同步进行测定，观察三者间下降的幅度及同步性。发现在反映气道高反应性发生部位及程度的准确性上，三者比较的结果为MMEF>FEV1> PEF。
2.定性判断：
（1）激发试验阳性：在试验过程中，当 FEV1、PEF较基础值下降≥20％，或sGaw下降≥35%时，可判断为激发试验阳性，即气道反应性增高。
（2）激发试验阴性：如果吸入最大浓度后，这些指标仍未达上述标准，则为气道反应性正常，激发试验阴性。
无论激发试验结果阴性或阳性，均应排除影响气道反应性的因素。对于结果可疑者 (如 FEV1下降15～20%，无气促喘息发作)，可预约2～3周后复查，必要时两月后复查。
3.定量判断：
（1）累积激发剂量（PD）或累积激发浓度（PC）：PD或PC可用于定量判断气道反应性，为目前最常用的定量指标，二者用于评价气道反应性重复性好、特异性高。如 PD20 FEV1是指使 FEV1下降20%时累积吸入刺激物的剂量。由于吸入刺激物的剂量（或浓度）呈几何级递增，故以对数 / 反对数形式计算。
BHR 严重程度依 PD 20 FEV1（组织胺）可分为四级：<0.1mmol (0.03mg) 为重度 BHR；0.1～0.8mmol(0.03～0.24mg) 为中度 BHR；0.9～3.2mmol(0.25～0.98mg)为轻度BHR；3.3～7.8mmol（0.99～2.20mg）为极轻度BHR。
（2）阈值浓度 (ＴＣ) ：指连续测定三次肺功能（如FEV1）的均值减去其二个标准差之值。ＴＣ敏感性高，但特异性差。
（3）剂量反应曲线斜率：剂量反应曲线斜率指最后一个剂量相应的肺功能指标（如 FEV1）下降百分率与总吸入剂量之比，可用于FEV1 下降少于 20 ％或不下降的患者进行计算，它与临床症状的严重程度具有较好的相关性。
七、激发试验报告
激发试验报告应包括测试方法、吸入药物、累积剂量 (或浓度) 、呼吸功能指标、改变值、并发症状、激发浓度（剂量）、结果判断等。特异性激发试验还需报告抗原反应特征（速发型或迟发型）等。更详细的还需要注明有无干扰试验结果的因素、试验期间和试验结束后患者的症状和体征以及激发结束后需要使用吸入支气管扩张剂的剂量等，这对于综合评价患者的测试结果具有重要意义，这样可以增加试验结果的可信度。
2.定性判断：
（1）激发试验阳性：在试验过程中，当 FEV1、PEF较基础值下降≥20％，或sGaw下降≥35%时，可判断为激发试验阳性，即气道反应性增高。
（2）激发试验阴性：如果吸入最大浓度后，这些指标仍未达上述标准，则为气道反应性正常，激发试验阴性。
无论激发试验结果阴性或阳性，均应排除影响气道反应性的因素。对于结果可疑者 (如 FEV1下降15～20%，无气促喘息发作)，可预约2～3周后复查，必要时两月后复查。
3.定量判断：
（1）累积激发剂量（PD）或累积激发浓度（PC）：PD或PC可用于定量判断气道反应性，为目前最常用的定量指标，二者用于评价气道反应性重复性好、特异性高。如 PD20 FEV1是指使 FEV1下降20%时累积吸入刺激物的剂量。由于吸入刺激物的剂量（或浓度）呈几何级递增，故以对数 / 反对数形式计算。
BHR 严重程度依 PD 20 FEV1（组织胺）可分为四级：<0.1mmol (0.03mg) 为重度 BHR；0.1～0.8mmol(0.03～0.24mg) 为中度 BHR；0.9～3.2mmol(0.25～0.98mg)为轻度BHR；3.3～7.8mmol（0.99～2.20mg）为极轻度BHR。
（2）阈值浓度 (ＴＣ) ：指连续测定三次肺功能（如FEV1）的均值减去其二个标准差之值。ＴＣ敏感性高，但特异性差。
（3）剂量反应曲线斜率：剂量反应曲线斜率指最后一个剂量相应的肺功能指标（如 FEV1）下降百分率与总吸入剂量之比，可用于FEV1 下降少于 20 ％或不下降的患者进行计算，它与临床症状的严重程度具有较好的相关性。
七、激发试验报告
激发试验报告应包括测试方法、吸入药物、累积剂量 (或浓度) 、呼吸功能指标、改变值、并发症状、激发浓度（剂量）、结果判断等。特异性激发试验还需报告抗原反应特征（速发型或迟发型）等。更详细的还需要注明有无干扰试验结果的因素、试验期间和试验结束后患者的症状和体征以及激发结束后需要使用吸入支气管扩张剂的剂量等，这对于综合评价患者的测试结果具有重要意义，这样可以增加试验结果的可信度。
八、支气管激发试验的临床应用
规范化地进行支气管激发试验是为了更好的服务于临床，它的应用主要有：
1．协助诊断哮喘；有些患者仅以慢性咳嗽为哮喘的唯一症状，经多种检查均不能明确原因，此时做支气管激发试验阳性，则可协助诊断。这种患者随访数月或数年后可出现典型的哮喘症状。
2． 做为哮喘治疗的参考指标 ；支气管高反应性常与哮喘的轻重程度相平行。高反应性轻者表明可减少用药，重者表示要积极治疗。哮喘患者经长期治疗，支气管反应性正常后，即意味着哮喘得以控制，因此将测定支气管反应性作为随访的手段甚为重要。
3．支气管反应性的改变常作为判断支气管扩张剂等药物疗效的指标，这为新药的开发也提供了很好的参数。
4． 研究哮喘等疾病的发病机制 ，支气管高反应性作为哮喘的特征，如能阐明高反应性的形成原因，也就阐明了哮喘的发病机制，因此在哮喘的研究工作中，需经常在各种条件下测定支气管的反应性。
参 考 文 献
1．S Chinn,J P Schouten.Reproducibility of non-specific bronchial challenge in adults:implications for design,analysis and interpretation of clinical and epidemiological studies.Thorax,2005,60:395-400.
2.ARRC Clincal Practice Guideline.Methacholine Challenge Testing:2001 Revision & Update.Respir Care,2001, 46:523-530
3.中华医学会呼吸病分会.气道反应性测定方法（支气管激发试验）.中华结核和呼吸杂志，1997，20（5）：265-267.
4．陈荣昌.支气管激发试验的临床应用进展.医师进修杂志.1997,20(2):68-69.
5.张清玲,郑劲平. 支气管激发试验的研究进展.《国外医学呼吸分册》，2004，24（1）：30-33.
6. 李征征, 黄克武 . 脉冲振荡法在支气管激发试验中应用价值的探讨 .《首都医科大学学报》，2000,21(3): 240-241.
7. 张旭华,刘锦铭. 支气管激发试验判定指标的比较. 《宁夏医学院学报》，2001，23(1)：30-31.
2.ARRC Clincal Practice Guideline.Methacholine Challenge Testing:2001 Revision & Update.Respir Care,2001, 46:523-530
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4．陈荣昌.支气管激发试验的临床应用进展.医师进修杂志.1997,20(2):68-69.
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