我国“哮喘防治指南”修订情况介绍
2007/06/26
中华医学会呼吸病学分会哮喘学组
林江涛 殷凯生 周新
2006年版GINA文件于去年11月发布，文件反映出了国际上近年来对哮喘诊断、治疗和预防方面新的认识。为了更好地向国内同行介绍国内外新的研究进展，进一步规范我国哮喘的诊治，哮喘学组经过充分的讨论，并征求钟南山院士和专业领域内其他专家的意见，决定对我国2003年制订的“支气管哮喘防治指南”（以下简称“指南”）进行再次修订。
一、修订过程
哮喘学组于2007年1月20日召开了编写小组工作会议，确定了本次指南修订的范围、编写小组的具体分工和工作进度。编写小组由林江涛、殷凯生、周新、陈萍、刘春涛五位专家组成。于2007年4月8日召开了哮喘学组工作会议，对“指南”的初稿进行了认真和充分的讨论。2007年5月24日在钟南山院士的主持下召开了“指南定稿会”，对指南的修订提出了更进一步的意见。本次研讨会上作为“征求意见稿”，向同行广泛征集意见，以求进一步完善。
二、我国“指南”应体现什么？
本次指南是在我国2003年修订的“指南”的基础上，参照了2006年版GINA，强调执行GINA指南必须结合我国国情。也就是说在体现国际最先进的诊疗方法的同时，同时要兼顾我国实际情况。我国地域广，社会经济发展很不平衡，因此指南在药物治疗和长期治疗方案方面特别提出了适合不同经济发展水平的药物治疗选择和治疗方案，如吸入低剂量激素、口服缓释茶碱、吸入激素联合口服缓释茶碱、低剂量口服激素联合口服缓释茶碱等。
三、指南的整体框架
主要包括以下几个部分：引言、定义、诊断、常用药物简介、治疗和管理几个方面。撰稿力求文字简洁、图文并茂、突出实用和结合国情，希望能够达到指导日常临床工作的作用。
四、本次指南的重要变化点
首先强调了规范化的诊断和治疗，特别是开展哮喘的长期管理对提高哮喘的控制水平有重要作用。因此，指南从哮喘分级、治疗目标、药物治疗方案和管理等方面贯穿了一条主线，就是强调了哮喘的控制。
（一）诊断
诊断标准中修改了支气管舒张试验阳性的判断标准，即要求一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加≥12%，且FEV1增加绝对值≥200 ml 。
在分期上分为急性发作期（exacerbation）、慢性持续期（persistent）和临床缓解期。但强调了“临床缓解期”这一概念，这是与国外指南不同的地方。并且明确指出临床缓解期的判断标准为：经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。
分级上变化较大，这是需要广大医生深刻理解和掌握的。主张继续使用病情严重程度的分级，认为主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断，在临床研究中更有其应用价值。强调应学会在哮喘的长期管理中使用按控制水平的分级，见表1。这种分级方法更容易被临床医师掌握，有助于取得更好的哮喘控制。
增加了相关诊断试验的内容，包括对肺功能测定、支气管激发试验、PEF变异率、痰液中嗜酸粒细胞计数、呼出气NO检测以及变应原皮试和血清特异性IgE测定的临床意义。
（二）常用药物简介
非常清楚地将治疗哮喘的药物分为控制性药物和缓解性药物。
（1）控制性药物：是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，代表性药物为糖皮质激素吸入剂（ICS）等；
（2）缓解性药物：是指按需使用的药物。这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，代表性药物为速效β2受体激动剂吸入剂等。
表1 控制水平分级
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完全控制
（满足以下所有条件） |
部分控制 （在如何一周内出现以下特征） |
未控制（在任何一周内出现） |
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白天症状 |
无（或≤2次/周） |
>2次/周 |
3项或以上部分控制特征 |
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活动受限 |
无 |
有 | |
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夜间症状/憋醒 |
无 |
有 | |
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需要使用缓解药的次数 |
无（或≤2次/周） |
>2次/周 | |
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肺功能
（PEF或FEV1） |
正常 |
<正常预计值 （或本人最佳值）的80％ | |
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急性发作 |
无 |
每年≥1次 |
在任何一周内出现1次 |
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再次强调了糖皮质激素(简称激素)是最有效的控制气道炎症的药物，ICS是长期治疗哮喘的首选药物。介绍了哮喘药物的新剂型，如透皮吸收剂型的β2受体激动剂。现有产品有妥洛特罗(tulobuterol)。由于采用结晶储存系统来控制药物的释放，药物经过皮肤吸收，因此可以减轻全身性副作用，对预防晨降有效，使用方法简单。明确指出长效β2受体激动剂（简称LABA）吸入剂不应长期单独使用，应该在医生指导下与ICS联合使用。评价了白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用和地位。认为可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。单独使用适合于轻度哮喘的治疗，作为联合治疗可减少中-重度哮喘患者每天吸入糖皮质激素的剂量,并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效。尤适用于阿司匹林过敏性哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。指南认为抗胆碱药物舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱,起效也较慢,到目前为止尚没有证据表明在哮喘长期管理方面有显著的作用。
在新的药物治疗方面，根据国外研究结果评价了抗IgE治疗的作用。认为抗IgE单克隆抗体（omalizumab）可应用于血清IgE水平增高的哮喘患者的治疗，特别是经过ICS和LABA等多种药物联合治疗后症状仍未控制的严重过敏性哮喘患者。但因该药临床使用的时间尚短，其远期疗效与安全性有待进一步的观察。在我国尚未上市，价格昂贵将会使其临床应用受到限制。
变应原特异性免疫疗法(SIT)是一个老的话题。本次指南根据国内外循证医学研究的结果，公正评价了在哮喘治疗中的作用和地位。认为该疗法通过皮下给予常见吸入变应原提取液(如螨、猫毛、豚草等),可减轻哮喘症状和降低气道高反应性。但对其远期疗效和安全性尚待进一步研究与评价。我国变应原制备的标准化工作有待加强。SIT应该是在严格的环境控制和药物治疗前提下进行。
对其它治疗哮喘药物的评价，如色甘酸钠和奈多罗米钠(nedocromil sodium)抗炎作用弱，作用效果不确切，不再作为成人轻度哮喘的治疗药物选择。抗组胺药物H1受体拮抗剂如口服第二代抗组胺药物如酮替芬、氯雷他定、特非那丁等具有抗变态反应作用,但在哮喘治疗中的作用较弱，可用于伴有变应性鼻炎的哮喘患者的治疗。
（三）治疗
明确指出哮喘的主要治疗目标为达到并维持哮喘症状的控制。强调虽然哮喘目前尚无根治的办法，但以抑制气道炎症为主的治疗能够控制哮喘的临床症状。尽管从患者和社会的角度来看，控制哮喘的花费似乎很高，不正确的治疗其代价会更高。
在长期治疗方案的确定上，认为应以患者的病情严重程度为基础，根据其控制水平选择适当的治疗方案为原则。
在药物的选择上，认为既要考虑药物的疗效及其安全性，也要考虑患者的实际状况，如经济收入和当地的医疗资源等。要为每个初诊患者制定哮喘防治计划，定期随访、监督，改善患者的依从性，并根据患者病情变化及时调整治疗方案。参照GINA文件，哮喘患者的长期治疗方案可分为5级，见表2。
对初始治疗和升降级治疗有了比较清楚的规定。对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案，若哮喘患者病情较重，应直接选择第3级治疗方案。如果使用的该治疗方案不能够使哮喘得到控制，治疗方案应该升级治疗直至达到哮喘控制。当哮喘控制并维持至少3个月后，治疗方案可考虑降级。可考虑的减量方案：
1.单独使用中－高剂量吸入激素的患者，将吸入激素剂量减少50％；
2.单独使用低剂量吸入激素的患者，可改为每日1次用药；
3.吸入激素和长效β2受体激动剂联合用药的患者，将吸入激素剂量大约减少50％，仍继续使用长效β2受体激动剂联合治疗。当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日1次联合用药或停用长效β2受体激动剂，单用吸入激素治疗。若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年，可考虑停用药物治疗。但也同时指出以上降级方案目前尚缺乏足够的循证医学支持。
指南第一次提出了适合我国国情的治疗方案，但也存在缺乏循证医学支持的问题。指南认为对于我国贫困地区或低经济收入的哮喘患者，视其病情严重程度不同，长期控制药物可考虑使用：
1.吸入低剂量激素；
2.口服缓释茶碱；
3.吸入激素联合口服缓释茶碱；
4.低剂量口服激素联合口服缓释茶碱。这些治疗方案的疗效与安全性需要在临床上进一步研究，尤其要监测长期口服激素可能引起的全身不良反应。
表2 根据哮喘控制水平制定治疗方案
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1级 |
2级 |
3级 |
4级 |
5级 | |
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哮喘教育、环境控制 | |||||
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按需使用速效
β2受体激动剂 |
按需使用速效β2受体激动剂 | ||||
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控制性药物 |
选用一种 |
选用一种 |
加用一种或以上 |
加用一种或两种 | |
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低剂量的ICS★ |
低剂量的ICS加LABA☆ |
中高剂量的ICS加LABA |
口服最小剂量的糖皮质激素 | ||
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白三烯调节剂 |
中高剂量的ICS |
白三烯调节剂 |
抗IgE治疗 | ||
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低剂量的ICS加白三烯调节剂 |
缓释茶碱 |
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低剂量的ICS加缓释茶碱 |
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关于哮喘急性发作的处理。强调可引起哮喘相关死亡的高危患者包括：
（1）有需要插管和机械通气的濒于致死性哮喘的病史；
（1）有需要插管和机械通气的濒于致死性哮喘的病史；
（2）在过去一年中因为哮喘而住院或看急诊；
（3）正在使用或近期刚停用口服糖皮质激素；
（4）目前没有使用吸入性糖皮质激素；
（5）过分依赖速效β2受体激动剂，特别是每月使用沙丁胺醇（或等效药物）超过1瓶的患者；
（6）有心理疾病或社会心理问题，包括使用镇静剂；
（7）对哮喘治疗依从性差。增加了急性发作在家庭或社区中处理的内容。认为轻度和部分中度急性发作可以在家庭中或社区中治疗。家庭或社区中的治疗措施主要为重复吸入速效β2受体激动剂。如果治疗反应不完全，尤其是在控制性药物治疗的基础上发生的急性发作，应及时到医院就诊。对急性发作的医院内治疗也有新的认识。认为部分中度和所有重度急性发作均应到急诊室或医院治疗。应重复使用速效β2受体激动剂，推荐在初始治疗时连续雾化给药，随后根据需要间断给药（每4h 1次）。联合吸入β2受体激动剂和抗胆碱能制剂能够取得更好的支气管舒张作用，可减少住院率。中重度哮喘急性发作应尽早使用全身糖皮质激素，特别是对速效β2受体激动剂初始治疗反应不完全或疗效不能维持，以及在口服糖皮质激素基础上仍然出现急性发作的患者。雾化吸入糖皮质激素（如布地奈德）可减少全身糖皮质激素激素的剂量，可与速效β2受体激动剂联合应用。镁制剂不推荐常规使用，可用于重度急性发作（FEV1 25～30％）或对初始治疗反应不良者。
（四）哮喘管理
首次在以下三个方面进行阐述：
1.建立医患之间的合作关系；
1.建立医患之间的合作关系；
2.确定并减少危险因素接触;
3.评估、治疗和监测。再次强调了建立医患之间合作关系的重要性。认为是实现有效的哮喘管理的首要措施。其目的是指导患者自我管理，对治疗目标达成共识，制定个体化的书面管理计划，包括自我监测、对治疗方案和哮喘控制水平定期评估、在症状和（或）最大呼气流量（PEF）提示哮喘控制水平变化的情况下，针对控制水平及时调整治疗以达到哮喘控制。
参照GINA文件提出了哮喘长期管理的循环模式图,即评估、治疗和监测。认为哮喘治疗的目标是达到并维持哮喘控制。大多数患者或其家属通过医患合作制定的药物干预策略，能够达到这一目标，患者治疗的起始及调整是以患者的哮喘控制水平为基础，包括评估哮喘控制、治疗以达到控制，以及监测以维持控制这样一个持续循环过程（图1）。
图1 哮喘长期管理的循环模式图
指南也向广大医生推荐了一些经过临床验证的哮喘控制评估工具如：哮喘控制测试（Asthma Control Test ，ACT）、哮喘控制问卷（Asthma Control Questionnaire ，ACQ）。特别是ACT已通过国内10家医院验证。ACT仅通过回答有关哮喘症状和生活质量的5个问题的评分。不仅适用于临床研究，还可以在临床工作中评估患者的哮喘控制水平，尤其适合在基层医疗机构推广,有助于增进医患双向交流，提供了反复使用的客观指标，便于长期监测。
五、指南的不足
近年我国开展了一些多中心临床研究，研究的结果对本次指南的修订具有一定的参考价值。如哮喘急性发作期全身应用糖皮质激素指征和剂量的研究；简易哮喘控制测试（ACT）在中国的有效性评估；吸入激素联合口服茶碱的临床研究等。但这些研究无论在实验设计上还是在研究水平上尚有待进一步提高。中国哮喘联盟的成立为更广泛地开展高水平的临床研究起到了组织和协调的作用。相信在将来会有更多高水平的临床研究开展，为指南的修订提供坚实的依据。本次征求意见稿的发布，希望从不同层次、不同渠道广泛征集意见，力求指南更尽完善，起到能指导日常临床工作的作用。
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