第五届全国哮喘学术会议暨哮喘联盟第一次大会会议纪要
2007/03/13
中华医学会呼吸病学分会哮喘学组
中华医学会第五届全国哮喘学术会议暨中国哮喘联盟第一次大会于2006年8月25日～28日在湖南省长沙市召开。中华医学会会长、中华医学会呼吸病学分会主任委员钟南山院士以及多名哮喘专家出席了本次会议。来自全国各地的呼吸内科、儿科和变态反应科医师共800余人参加了本次会议。
会议邀请来自国内外的14位专家进行了17场专题报告。钟南山院士回顾了近几年国内外哮喘防治领域的新进展，同时指明了中国哮喘防治未来的发展方向：
（一）继续普及以GINA方案和“支气管哮喘防治指南”为代表的规范化防治方案；
（一）继续普及以GINA方案和“支气管哮喘防治指南”为代表的规范化防治方案；
（二）加强基础和临床研究；
（三）建立具有中国特色的哮喘防治模式。本次大会共收到论文530篇，其中大会发言13篇，分组发言114篇，书面交流403篇。现将大会的主要内容按教育和管理、控制现状和流行病学、基础研究、诊断和治疗等专题简介如下：
一、教育和管理
1.针对患者的教育和管理：
（1）北京、上海、浙江等多家医院通过“哮喘之家”“哮喘患者联谊会”等组织对哮喘患者进行长期教育和管理。其中，北京大学人民医院经过10余年的建设，目前已形成了由“哮喘专业门诊、哮喘宣教中心、哮喘患者协会”构成的“三位一体”的哮喘教育管理模式，取得了许多成功的经验。
（2）沈阳市“哮喘之家”通过“世界哮喘日”活动，连续8年对3500例次的患者及家属进行了哮喘知识宣教和咨询，经过问卷调查发现：哮喘教育提高了哮喘患者对疾病的认知水平，改善了患者的治疗状况。
1.针对患者的教育和管理：
（1）北京、上海、浙江等多家医院通过“哮喘之家”“哮喘患者联谊会”等组织对哮喘患者进行长期教育和管理。其中，北京大学人民医院经过10余年的建设，目前已形成了由“哮喘专业门诊、哮喘宣教中心、哮喘患者协会”构成的“三位一体”的哮喘教育管理模式，取得了许多成功的经验。
（2）沈阳市“哮喘之家”通过“世界哮喘日”活动，连续8年对3500例次的患者及家属进行了哮喘知识宣教和咨询，经过问卷调查发现：哮喘教育提高了哮喘患者对疾病的认知水平，改善了患者的治疗状况。
2．针对医师的教育：
（1）各地专业人员对哮喘规范化治疗方案掌握的程度还不理想：上海地区的调查显示：主治医师以上、三级医院医师、呼吸专科医师对GINA方案的理解和贯彻较为理想，普通内科医师较专科医师存在一定的差距；
（2）全国性哮喘防治机构：成立于2005年的“中国哮喘联盟”是中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组织和领导的全国性哮喘防治机构。成立1年多来，开展了“简易哮喘控制测试（ACT）在中国的可行性研究”。
（1）各地专业人员对哮喘规范化治疗方案掌握的程度还不理想：上海地区的调查显示：主治医师以上、三级医院医师、呼吸专科医师对GINA方案的理解和贯彻较为理想，普通内科医师较专科医师存在一定的差距；
（2）全国性哮喘防治机构：成立于2005年的“中国哮喘联盟”是中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组织和领导的全国性哮喘防治机构。成立1年多来，开展了“简易哮喘控制测试（ACT）在中国的可行性研究”。
二、控制现状和流行病学
1．哮喘病情控制和监测：参照GOAL研究标准，北京市城区达到完全控制、良好控制的哮喘患者的比例分别为为25.2%和27.7%。其中，46.1%的哮喘患者在1年内进行过肺功能的随访，23.1％患者拥有峰流速仪者，但每日规律使用者仅为6%。广州地区门诊哮喘患者的调查显示：有55％的哮喘患者在最近1个月内自我评价达到“良好”，但其中高达63％的患者实际仍处于轻度持续至重度持续状态，这说明患者病情控制的实际情况低于其自我评价的结果。
1．哮喘病情控制和监测：参照GOAL研究标准，北京市城区达到完全控制、良好控制的哮喘患者的比例分别为为25.2%和27.7%。其中，46.1%的哮喘患者在1年内进行过肺功能的随访，23.1％患者拥有峰流速仪者，但每日规律使用者仅为6%。广州地区门诊哮喘患者的调查显示：有55％的哮喘患者在最近1个月内自我评价达到“良好”，但其中高达63％的患者实际仍处于轻度持续至重度持续状态，这说明患者病情控制的实际情况低于其自我评价的结果。
2．哮喘的治疗和管理情况：北京市轻、中、重度持续哮喘患者吸入激素的比例分别为58.4%、52.1% 和52.6%，与GINA和哮喘防治指南的要求仍有较大差距。目前有48.8%的呼吸专科医师为患者制定长期治疗计划，参加过哮喘防治知识讲座的患者比例仅为27.7%，而患者希望医院举办哮喘防治讲座者比例为83.3%。调查显示：经过系统的哮喘教育，哮喘患者对哮喘是慢性气道炎症的认知率由1999年的12.4%升高至2006年的32.1%，对吸入激素是最有效的药物认知率由1999年的24.9%上升至2006年的51.4%，吸入激素比例由2001年的65.4%升至2006年的84.6%，口服激素的比例由2001年的31.8%下降至2006年的9.5%,可见哮喘教育对提高患者的防治水平具有十分重要的意义。
3．简易哮喘控制测试（ACT）在中国的可行性研究：与传统的评估哮喘控制的方法相比，ACT与专家评估关系的密切程度高于ACQ（哮喘控制问卷）和ACQ（不计算肺功能），ACT与专家评估的相关性比FEV1％与专家评估的相关性更高（相关系数：0.729 > 0.657）。由此可见，ACT是一种有效易行的评价哮喘控制的方法，并有利于哮喘患者的自我管理。
4．流行病学：
（1）青少年特应性与支气管哮喘的关系：广州地区青少年特应性阳性率约为50%，哮喘患病率约为10%。随着合并其他变应性疾病种类的增加，个体特应性阳性的可能性越高，特应性程度越高，哮喘的患病风险越大。在各种致敏变应原中，屋尘螨阳性反应在3级以上是哮喘独立的危险因素，蟑螂、猫毛与哮喘发病的关系有待进一步探讨。
（1）青少年特应性与支气管哮喘的关系：广州地区青少年特应性阳性率约为50%，哮喘患病率约为10%。随着合并其他变应性疾病种类的增加，个体特应性阳性的可能性越高，特应性程度越高，哮喘的患病风险越大。在各种致敏变应原中，屋尘螨阳性反应在3级以上是哮喘独立的危险因素，蟑螂、猫毛与哮喘发病的关系有待进一步探讨。
（2）农村支气管哮喘患者生存情况：沈阳市经过8年随访发现:农村患者总的哮喘病死率为7.6%，男女病死率之比为1：0.39，哮喘患者死亡年龄最小为40岁，最大为78岁，中位数为67岁。
（3）儿童哮喘的社会经济学分析：重庆市的调查显示：哮喘儿童平均每人每年缺课55天，每个家庭每年平均直接花费约5000元，间接花费约1499.85元。
5．慢性咳嗽：
（1）儿童慢性咳嗽的病因分析：浙江省的调查显示：咳嗽变异性哮喘（CVA）、鼻炎/鼻窦炎(RS)、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）和胃食管反流性咳嗽，是儿童慢性咳嗽的主要病因。
（2）肺功能特点：82%的慢性咳嗽患者基础肺功能正常，但其中有66%的患者支气管激发试验阳性，说明慢性咳嗽患者应常规进行支气管激发试验，以尽早筛选出由气道高反应性引起的顽固性咳嗽。
三、发病机制研究
1．哮喘发病机制研究的新进展：
（1）免疫调节机制－“新的卫生学说”：一种基于调节性T细胞理论的新学说，该学说认为，大多数病原体表面存在病原相关性分子（PAMPS）。当抗原递呈细胞（APC）接触抗原时，APC表面一些特殊的模式识别受体与PAMPS结合，可能通过抑制性共刺激因子或分泌IL-10、TGF-β等调节性因子促进Th0细胞向具有调节功能的T细胞（Treg）分化。这些具有抑制调节功能的T细胞亚群同时会抑制Th1和Th2介导的病理过程。优越的卫生条件由于缺乏微生物暴露，导致后天Th1和Th2反应发展过程中失去了Treg的平衡调节作用，相比之下，儿童期接触的各种感染因素科激活Treg，可能在日后抑制病原微生物诱导过强Th1和Th2反应中发挥了重要的功能；
（2）气道树突状细胞（DC）与免疫反应：气道DC除启动和介导哮喘的免疫反应外，还可诱导免疫耐受的形成，并在调节免疫反应和免疫耐受中起决定性作用；
（3）上皮下肌纤维母细胞与哮喘气道重塑：近年来研究表明：气道重塑与哮喘气道高反应性的发生发展可能有更密切的关系。上皮下肌纤维母细胞增多，以及由此导致胶原的合成增加所形成的增厚的上皮下基底膜层，是哮喘气道重塑不同于COPD的特征性病理改变。具有收缩反应性的上皮下肌纤维母细胞增加，可能是哮喘气道高反应性形成的重要病理生理基础。
1．哮喘发病机制研究的新进展：
（1）免疫调节机制－“新的卫生学说”：一种基于调节性T细胞理论的新学说，该学说认为，大多数病原体表面存在病原相关性分子（PAMPS）。当抗原递呈细胞（APC）接触抗原时，APC表面一些特殊的模式识别受体与PAMPS结合，可能通过抑制性共刺激因子或分泌IL-10、TGF-β等调节性因子促进Th0细胞向具有调节功能的T细胞（Treg）分化。这些具有抑制调节功能的T细胞亚群同时会抑制Th1和Th2介导的病理过程。优越的卫生条件由于缺乏微生物暴露，导致后天Th1和Th2反应发展过程中失去了Treg的平衡调节作用，相比之下，儿童期接触的各种感染因素科激活Treg，可能在日后抑制病原微生物诱导过强Th1和Th2反应中发挥了重要的功能；
（2）气道树突状细胞（DC）与免疫反应：气道DC除启动和介导哮喘的免疫反应外，还可诱导免疫耐受的形成，并在调节免疫反应和免疫耐受中起决定性作用；
（3）上皮下肌纤维母细胞与哮喘气道重塑：近年来研究表明：气道重塑与哮喘气道高反应性的发生发展可能有更密切的关系。上皮下肌纤维母细胞增多，以及由此导致胶原的合成增加所形成的增厚的上皮下基底膜层，是哮喘气道重塑不同于COPD的特征性病理改变。具有收缩反应性的上皮下肌纤维母细胞增加，可能是哮喘气道高反应性形成的重要病理生理基础。
2．气道重塑：气道重塑可能与气道炎症并行，并可能影响气道炎症的持续和发展，因此从遗传基因的角度研究哮喘的发病机制，可能有助于更深入地理解哮喘气道重塑。
（1）气道重塑的形成：PAI4G/5G等位基因多态性可能通过TGF-β1影响血浆PAI水平，间接与哮喘气道重塑相关。哮喘大鼠肺组织局部RAS活化，血管紧张素Ⅱ产生增多，局部增加的血管紧张素Ⅱ可能通过上调TGF-β1，促进气道平滑肌增殖肥大和气道壁胶原沉积增加，促进气道重塑。慢性尘螨变应原暴露可诱导小鼠气道Th1炎症相关的气道重塑。另一项研究通过Super SMART cDNA合成技术，证实了6条与EOS骨架重塑相关的基因参与了哮喘发作。
（2）气道重塑的治疗：对哮喘小鼠应用布地奈德仅能部分逆转气道重塑的发生。CD8+单克隆抗体对呼吸道合胞病毒（RSV）诱导的哮喘小鼠气道炎症和气道重塑具有抑制作用，部分机制可能与致敏条件下病毒感染引起的CD8+T细胞功能发生转化，即由产生IFN-γ为体征的细胞毒CD8+T细胞转化成为产生IL-4、IL-5为特征的非细胞毒CD8+T细胞有关。
（1）气道重塑的形成：PAI4G/5G等位基因多态性可能通过TGF-β1影响血浆PAI水平，间接与哮喘气道重塑相关。哮喘大鼠肺组织局部RAS活化，血管紧张素Ⅱ产生增多，局部增加的血管紧张素Ⅱ可能通过上调TGF-β1，促进气道平滑肌增殖肥大和气道壁胶原沉积增加，促进气道重塑。慢性尘螨变应原暴露可诱导小鼠气道Th1炎症相关的气道重塑。另一项研究通过Super SMART cDNA合成技术，证实了6条与EOS骨架重塑相关的基因参与了哮喘发作。
（2）气道重塑的治疗：对哮喘小鼠应用布地奈德仅能部分逆转气道重塑的发生。CD8+单克隆抗体对呼吸道合胞病毒（RSV）诱导的哮喘小鼠气道炎症和气道重塑具有抑制作用，部分机制可能与致敏条件下病毒感染引起的CD8+T细胞功能发生转化，即由产生IFN-γ为体征的细胞毒CD8+T细胞转化成为产生IL-4、IL-5为特征的非细胞毒CD8+T细胞有关。
3．细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）：在慢性哮喘模型大鼠支气管平滑肌表型从收缩型向合成型转化的过程中，ERK1/2蛋白和mRNA表达水平在气道平滑肌中均明显增加，且磷酸化ERK1/2（p－ERK）的表达与气道管壁厚度呈显著正相关，说明ERK1/2信号通道可能在慢性哮喘气道重塑过程中发挥作用。另一项研究显示：p－ERK可能通过上调转录因子核因子E2相关因子（Nrf2），增加其下游的目的基因γ谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）的表达，在哮喘抗氧化损伤中起重要作用。
4．β2肾上腺素能受体基因多态性：哮喘患者β2肾上腺素能受体（β2－AR）16和27位点遗传多态性不增加哮喘的危险性，但与哮喘的表型（哮喘严重度及血清总IgE）相关。
5．哮喘动物模型的制作：小鼠是目前最常用的制作哮喘模型的试验动物。但国内有些研究机构的小鼠哮喘模型制作并不规范，直接影响了研究结果的可信度和对外交流。针对于此，浙江大学医学院的沈华浩教授系统介绍了有关小鼠哮喘模型制备的相关问题，中国哮喘联盟也准备推出针对哮喘动物模型制作的标准化方案。
四．诊断和治疗
1．联合治疗：
（1）吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂（ICS＋LABA）已成为中重度持续哮喘的首选治疗方案；
（2）联合治疗方案调整的标准：气道反应性指标（主要是PC35、sGaw）作为联合治疗长期随访以及调整治疗方案标准的价值可能优于临床症状和通气功能指标。
2．卡介苗：早期接种减毒活菌卡介苗可明显抑制哮喘幼鼠BALF中EOS水平，抑制炎症细胞的浸润，这可能与卡介苗诱导哮喘幼鼠IL-12、IFN-γ产生导致Th2型细胞因子的产生减少，减轻气道炎症有关。
四．诊断和治疗
1．联合治疗：
（1）吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂（ICS＋LABA）已成为中重度持续哮喘的首选治疗方案；
（2）联合治疗方案调整的标准：气道反应性指标（主要是PC35、sGaw）作为联合治疗长期随访以及调整治疗方案标准的价值可能优于临床症状和通气功能指标。
2．卡介苗：早期接种减毒活菌卡介苗可明显抑制哮喘幼鼠BALF中EOS水平，抑制炎症细胞的浸润，这可能与卡介苗诱导哮喘幼鼠IL-12、IFN-γ产生导致Th2型细胞因子的产生减少，减轻气道炎症有关。
3．特异性免疫治疗（SIT）：对轻～中度的变应性哮喘患者进行SIT能持续改善症状，减少合并用药量，保持肺功能稳定，降低变应原皮肤敏感性及气道高反应性，减少外周血EOS计数。
4．药物的研究：
（1）Toll受体（TLR）是一类重要的模式识别受体。咪蝰莫特是一种小分子量的免疫调节剂，能够诱导Th1细胞因子的产生。咪蝰莫特能够通过调节转录因子T－bet和GATA-3的平衡表达，降低哮喘小鼠肺组织Th2型趋化因子和Th2细胞分化的重要转录因子STAT6的表达，纠正哮喘的Th1/Th2细胞亚群的免疫异常，从而控制哮喘气道炎症。
（2）中药单体胡黄连苷Ⅱ对哮喘大鼠具有一定的抑制支气管收缩作用，并可抑制哮喘大鼠气道局部炎症反应，改善气道局部和全身的Th亚群平衡。
（1）Toll受体（TLR）是一类重要的模式识别受体。咪蝰莫特是一种小分子量的免疫调节剂，能够诱导Th1细胞因子的产生。咪蝰莫特能够通过调节转录因子T－bet和GATA-3的平衡表达，降低哮喘小鼠肺组织Th2型趋化因子和Th2细胞分化的重要转录因子STAT6的表达，纠正哮喘的Th1/Th2细胞亚群的免疫异常，从而控制哮喘气道炎症。
（2）中药单体胡黄连苷Ⅱ对哮喘大鼠具有一定的抑制支气管收缩作用，并可抑制哮喘大鼠气道局部炎症反应，改善气道局部和全身的Th亚群平衡。
（3）罗格列酮：过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR－γ）激动剂罗格列酮雾化治疗可明显减轻哮喘小鼠的气道炎症和重塑过程，进一步研究发现，使用罗格列酮能使肺组织胞浆内糖皮质激素受体α（GR-α）向胞核内转移，但这种作用明显低于糖皮质激素，罗格列酮对糖皮质激素受体的这种交互作用，对治疗激素抵抗的哮喘患者具有重要意义。
（4）三氧化二砷（AS2O2）：动物实验证实：
①小剂量AS2O2 能够降低肺部嗜酸粒细胞浸润程度以及上皮细胞破坏程度，减轻哮喘气道炎症；
①小剂量AS2O2 能够降低肺部嗜酸粒细胞浸润程度以及上皮细胞破坏程度，减轻哮喘气道炎症；
②3种不同浓度的砷剂均可下调肺内树突状细胞（DC）密度，但不影响其肺内分布，且各浓度组间比较无统计学意义，提示低剂量砷剂具有潜在的哮喘治疗价值；
③小剂量AS2O2 能够下调气道NF-κB激活细胞数量，促进EOS凋亡和减轻EOS浸润；
④小剂量AS2O2 能够诱导肺组织IκBα表达和抑制NF-κB激活，发挥抗炎作用；
⑤砷剂能够通过抑制karyopherin-α对GATA-3的转运作用，抑制IL-13的表达。
5．基因疗法：
（1）通过多聚胺阳离子脂质体（PCL）雾化介导CpG寡脱氧核苷酸，进行哮喘的基因治疗，具有操作方便，无创性，靶向性良好等特点；
（2）用基因工程的方法构建小鼠Ad-mIL-10重组腺病毒载体是可行的，单独应用Ad-mIL-10产生的高浓度的IL-10并不能诱导TR细胞分化和抑制Th2细胞的激活，但直接使用Ad-mIL-10可诱导小鼠产生免疫耐受，抑制小鼠激发后的气道炎症；
（3）选用重组腺相关病毒（rAAV）作为反义IL-4基因的载体，对哮喘大鼠BALF中IL-4的表达有一定的抑制作用。
（陈欣 苏楠 整理）
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2007年美国过敏、哮喘和免疫协会（AAAAI）年会纪要
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