抗IL-5单抗改善重度哮喘气道重塑再添新证据
2025/12/19
重度哮喘中，除慢性炎症外，气道重塑是导致气流受限、治疗反应下降的核心病理特征。其特征性改变包括上皮下网状基底膜增厚、气道平滑肌增生与肥大，以及细胞外基质过度沉积。传统观点认为此类结构性改变难以逆转，是疾病进展的标志。随着以白细胞介素-5为靶点的生物制剂在临床广泛应用，其在高效清除嗜酸性粒细胞、控制炎症的同时，能否延缓甚至逆转气道重塑进程，成为亟待回答的重要科学问题。近期发表于《Chest》的一项前瞻性、探索性病理学研究为此提供了直接证据。
一、研究设计与方法概述
本研究采用开放标签、单臂设计，共纳入37例符合国际指南标准的重度嗜酸性粒细胞性哮喘成人患者。所有患者接受美泊利单抗（100mg，皮下注射，每4周一次）治疗12个月。
研究的核心在于多时间点的病理学评估。分别在治疗前（基线）、治疗6个月和12个月时，通过支气管镜检查获取右肺中叶的支气管黏膜活检组织，并同步收集支气管肺泡灌洗液与血清样本。从以下层面进行分析：
组织形态学：通过苏木精-伊红染色和α-平滑肌肌动蛋白免疫组化染色，量化网状基底膜厚度和气道平滑肌面积占活检面积的比例。
细胞动力学：通过增殖细胞核抗原染色，评估气道平滑肌内细胞增殖活性的变化。
炎症细胞浸润分析：定量分析黏膜下层嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞等多种炎症细胞的密度。
生物标志物检测：利用多重液相芯片和酶联免疫吸附测定技术，动态监测灌洗液及血清中一系列与2型炎症和纤维化相关的细胞因子、趋化因子及基质蛋白水平。
二、主要研究结果
结果显示，美泊利单抗治疗带来了从临床症状到病理结构的全面获益。
临床与肺功能改善：治疗12个月后，患者哮喘控制测试评分显著提高，中重度急性发作年化率、口服糖皮质激素使用疗程及哮喘相关住院率均大幅下降。肺功能方面，用力肺活量（FVC）较基线显著增加，提示肺过度充气得到改善；第一秒用力呼气容积（FEV1）则保持稳定。
气道重塑指标逆转：这是本研究的主要发现。治疗6个月时即可观察到网状基底膜厚度和气道平滑肌面积显著减小，此效应持续至12个月。与此同时，气道平滑肌内 增殖细胞核抗原阳性细胞数量也大幅减少。在灌洗液中，反映细胞外基质重塑的蛋白如Tenascin-C和Fibulin-1的水平也同步下降。
炎症方面的调节：治疗显著降低了血液及灌洗液中的嗜酸性粒细胞计数。此外，研究还观察到灌洗液中中性粒细胞比例在12个月时下降，以及气道平滑肌内肥大细胞浸润的早期减少。多种介导嗜酸性粒细胞趋化与活化的因子水平也持续降低。
三、结论与潜在机制探讨
该研究证实，长期（12个月）美泊利单抗治疗可显著改善重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的临床预后，并伴随关键气道重塑病理指标的逆转。
其潜在作用机制是多维度的：首要机制是清除嗜酸性粒细胞这一释放促纤维化因子（如TGF-β）的关键效应细胞。其次，有研究表明，上皮细胞、成纤维细胞等结构细胞亦可表达IL-5受体，提示药物可能存在直接作用。此外，通过下调包括嗜酸性粒细胞趋化因子在内的炎症微环境，间接阻断了炎症细胞与结构细胞之间的恶性循环。
四、临床意义
这项研究对临床实践具有明确启示。首先，它拓展了生物制剂治疗的目标内涵，即在控制症状和减少急性发作之外，潜在的结构改善成为可能。其次，在疗效评估时，应建立多维指标，重视FVC变化、急性发作频率等综合终点。再者，临床应答具有异质性，部分患者可能获得了显著的结构性获益，但症状改善未达预期，需仔细甄别并处理合并因素。
五、研究局限性与未来展望
本研究也存在一定局限性，如样本量较小、缺乏安慰剂对照。未来需要更大规模的对照研究验证其结论。探索不同生物制剂（如抗IgE、抗IL-4/13等）对气道重塑影响的差异，寻找能够无创监测重塑进程的生物标志物，以及明确治疗的最佳疗程和停药时机，均是未来重要的研究方向。
主要参考文献
1. Taille C, Hamidi F, Heddebaut N, et al. Impact of mepolizumab on airway remodeling and inflammation in severe eosinophilic asthma. Chest. 2026 (in press). doi:10.1016/j.chest.2025.10.047. （本研究）
2. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-73. （提供疾病定义与治疗框架）
3. Hough KP, Curtiss ML, Blain TJ, et al. Airway Remodeling in Asthma. Front Med (Lausanne). 2020;7:191. （系统阐述气道重塑病理与机制）
4. Flood-Page P, Menzies-Gow A, Phipps S, et al. Anti-IL-5 treatment reduces deposition of ECM proteins in the bronchial subepithelial basement membrane of mild atopic asthmatics. J Clin Invest. 2003;112(7):1029-36. （早期提示抗IL-5治疗对气道基质的影响）
5. Domvri K, Tsiouprou I, Bakakos P, et al. Effect of mepolizumab in airway remodeling in patients with late-onset severe asthma with an eosinophilic phenotype. J Allergy Clin Immunol. 2024 (in press). （另一项近期关于美泊利单抗与气道重塑的研究）
一、研究设计与方法概述
本研究采用开放标签、单臂设计，共纳入37例符合国际指南标准的重度嗜酸性粒细胞性哮喘成人患者。所有患者接受美泊利单抗（100mg，皮下注射，每4周一次）治疗12个月。
研究的核心在于多时间点的病理学评估。分别在治疗前（基线）、治疗6个月和12个月时，通过支气管镜检查获取右肺中叶的支气管黏膜活检组织，并同步收集支气管肺泡灌洗液与血清样本。从以下层面进行分析：
组织形态学：通过苏木精-伊红染色和α-平滑肌肌动蛋白免疫组化染色，量化网状基底膜厚度和气道平滑肌面积占活检面积的比例。
细胞动力学：通过增殖细胞核抗原染色，评估气道平滑肌内细胞增殖活性的变化。
炎症细胞浸润分析：定量分析黏膜下层嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞等多种炎症细胞的密度。
生物标志物检测：利用多重液相芯片和酶联免疫吸附测定技术，动态监测灌洗液及血清中一系列与2型炎症和纤维化相关的细胞因子、趋化因子及基质蛋白水平。
二、主要研究结果
结果显示，美泊利单抗治疗带来了从临床症状到病理结构的全面获益。
临床与肺功能改善：治疗12个月后，患者哮喘控制测试评分显著提高，中重度急性发作年化率、口服糖皮质激素使用疗程及哮喘相关住院率均大幅下降。肺功能方面，用力肺活量（FVC）较基线显著增加，提示肺过度充气得到改善；第一秒用力呼气容积（FEV1）则保持稳定。
气道重塑指标逆转：这是本研究的主要发现。治疗6个月时即可观察到网状基底膜厚度和气道平滑肌面积显著减小，此效应持续至12个月。与此同时，气道平滑肌内 增殖细胞核抗原阳性细胞数量也大幅减少。在灌洗液中，反映细胞外基质重塑的蛋白如Tenascin-C和Fibulin-1的水平也同步下降。
炎症方面的调节：治疗显著降低了血液及灌洗液中的嗜酸性粒细胞计数。此外，研究还观察到灌洗液中中性粒细胞比例在12个月时下降，以及气道平滑肌内肥大细胞浸润的早期减少。多种介导嗜酸性粒细胞趋化与活化的因子水平也持续降低。
三、结论与潜在机制探讨
该研究证实，长期（12个月）美泊利单抗治疗可显著改善重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的临床预后，并伴随关键气道重塑病理指标的逆转。
其潜在作用机制是多维度的：首要机制是清除嗜酸性粒细胞这一释放促纤维化因子（如TGF-β）的关键效应细胞。其次，有研究表明，上皮细胞、成纤维细胞等结构细胞亦可表达IL-5受体，提示药物可能存在直接作用。此外，通过下调包括嗜酸性粒细胞趋化因子在内的炎症微环境，间接阻断了炎症细胞与结构细胞之间的恶性循环。
四、临床意义
这项研究对临床实践具有明确启示。首先，它拓展了生物制剂治疗的目标内涵，即在控制症状和减少急性发作之外，潜在的结构改善成为可能。其次，在疗效评估时，应建立多维指标，重视FVC变化、急性发作频率等综合终点。再者，临床应答具有异质性，部分患者可能获得了显著的结构性获益，但症状改善未达预期，需仔细甄别并处理合并因素。
五、研究局限性与未来展望
本研究也存在一定局限性，如样本量较小、缺乏安慰剂对照。未来需要更大规模的对照研究验证其结论。探索不同生物制剂（如抗IgE、抗IL-4/13等）对气道重塑影响的差异，寻找能够无创监测重塑进程的生物标志物，以及明确治疗的最佳疗程和停药时机，均是未来重要的研究方向。
（ 南方医科大学南方医院 彭晓阡 林玉英 赵海金）
主要参考文献
1. Taille C, Hamidi F, Heddebaut N, et al. Impact of mepolizumab on airway remodeling and inflammation in severe eosinophilic asthma. Chest. 2026 (in press). doi:10.1016/j.chest.2025.10.047. （本研究）
2. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-73. （提供疾病定义与治疗框架）
3. Hough KP, Curtiss ML, Blain TJ, et al. Airway Remodeling in Asthma. Front Med (Lausanne). 2020;7:191. （系统阐述气道重塑病理与机制）
4. Flood-Page P, Menzies-Gow A, Phipps S, et al. Anti-IL-5 treatment reduces deposition of ECM proteins in the bronchial subepithelial basement membrane of mild atopic asthmatics. J Clin Invest. 2003;112(7):1029-36. （早期提示抗IL-5治疗对气道基质的影响）
5. Domvri K, Tsiouprou I, Bakakos P, et al. Effect of mepolizumab in airway remodeling in patients with late-onset severe asthma with an eosinophilic phenotype. J Allergy Clin Immunol. 2024 (in press). （另一项近期关于美泊利单抗与气道重塑的研究）
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