Isthmin-1通过刺激小鼠脂连蛋白和肺泡巨噬细胞胞葬作用减轻变应性哮喘
2024/03/18
摘要
背景：过敏性哮喘是一种严重影响人类健康的常见呼吸道疾病。通过对人类肺部 RNASeq 进行硅学分析，我们发现哮喘患者肺部的 Isthmin-1 （ISM1））表达水平低于健康肺部。ISM1是一种内源性抗炎蛋白，在小鼠肺和支气管上皮细胞中高度表达，在维持肺稳态方面发挥着重要作用。然而，ISM1 如何影响哮喘仍不清楚。本研究旨在探讨ISM1在过敏性气道炎症中的潜在参与，并揭示其潜在机制。
方法：我们使用ISM1基因敲除小鼠品系（ISM1-/-）研究了ISM1在气道炎症中的关键作用，并用屋尘螨（HDM）提取物挑战它们，诱发过敏性气道/肺部炎症。为了研究 ISM1 缺乏的影响，我们分别使用流式细胞术和多重ELISA分析了肺部免疫细胞的浸润情况和支气管肺泡灌洗液（BALF）中的细胞因子水平。此外，我们还通过气管内途径给小鼠注射重组 ISM1（rISM1）来挽救HDM挑战小鼠中ISM1 减少的影响，从而检验了ISM1 的治疗潜力。随后，我们利用 RNA-Seq、Western 印迹和荧光显微镜技术阐明了其潜在机制。
结果：ISM1-/- 小鼠在受到HDM 挑战时，过敏性气道炎症和高反应性明显恶化。ISM1-/-小鼠炎症的加剧与肺细胞坏死的增强有关，pMLKL的高表达表明了这一点。气管内给药 rISM1 能显著减少 BALF 中嗜酸性粒细胞的数量和嗜酸性粒细胞的增生。从机理上讲，ISM1 可部分通过 GRP78 受体刺激2型肺泡上皮细胞分泌脂肪连素，并通过肺泡巨噬细胞的排泄作用增强脂肪连素促进的细胞凋亡清除。在缺乏 ISM1 的情况下，脂联素的表达减少也会导致坏死加剧、炎症延长以及气道高反应性的严重程度增加。
结论：这项研究首次揭示了ISM1在小鼠HDM引发的过敏性气道/肺部炎症中抑制气道高反应性的功能，这与人类哮喘中ISM1的持续下调是一致的。将 rISM1直接注入气道可减轻气道炎症并促进免疫细胞清除，这可能是通过刺激气道脂肪连素的产生实现的。这些发现表明，ISM1 具有治疗过敏性哮喘的潜力。
文献来源：Isthmin-1 attenuates allergic Asthma by stimulating adiponectin expression and alveolar macrophage efferocytosis in mice. Jong Huat Tee1, et al. Respir Res 2023 Nov 06. PMID: 37932719
背景：过敏性哮喘是一种严重影响人类健康的常见呼吸道疾病。通过对人类肺部 RNASeq 进行硅学分析，我们发现哮喘患者肺部的 Isthmin-1 （ISM1））表达水平低于健康肺部。ISM1是一种内源性抗炎蛋白，在小鼠肺和支气管上皮细胞中高度表达，在维持肺稳态方面发挥着重要作用。然而，ISM1 如何影响哮喘仍不清楚。本研究旨在探讨ISM1在过敏性气道炎症中的潜在参与，并揭示其潜在机制。
方法：我们使用ISM1基因敲除小鼠品系（ISM1-/-）研究了ISM1在气道炎症中的关键作用，并用屋尘螨（HDM）提取物挑战它们，诱发过敏性气道/肺部炎症。为了研究 ISM1 缺乏的影响，我们分别使用流式细胞术和多重ELISA分析了肺部免疫细胞的浸润情况和支气管肺泡灌洗液（BALF）中的细胞因子水平。此外，我们还通过气管内途径给小鼠注射重组 ISM1（rISM1）来挽救HDM挑战小鼠中ISM1 减少的影响，从而检验了ISM1 的治疗潜力。随后，我们利用 RNA-Seq、Western 印迹和荧光显微镜技术阐明了其潜在机制。
结果：ISM1-/- 小鼠在受到HDM 挑战时，过敏性气道炎症和高反应性明显恶化。ISM1-/-小鼠炎症的加剧与肺细胞坏死的增强有关，pMLKL的高表达表明了这一点。气管内给药 rISM1 能显著减少 BALF 中嗜酸性粒细胞的数量和嗜酸性粒细胞的增生。从机理上讲，ISM1 可部分通过 GRP78 受体刺激2型肺泡上皮细胞分泌脂肪连素，并通过肺泡巨噬细胞的排泄作用增强脂肪连素促进的细胞凋亡清除。在缺乏 ISM1 的情况下，脂联素的表达减少也会导致坏死加剧、炎症延长以及气道高反应性的严重程度增加。
结论：这项研究首次揭示了ISM1在小鼠HDM引发的过敏性气道/肺部炎症中抑制气道高反应性的功能，这与人类哮喘中ISM1的持续下调是一致的。将 rISM1直接注入气道可减轻气道炎症并促进免疫细胞清除，这可能是通过刺激气道脂肪连素的产生实现的。这些发现表明，ISM1 具有治疗过敏性哮喘的潜力。
文献来源：Isthmin-1 attenuates allergic Asthma by stimulating adiponectin expression and alveolar macrophage efferocytosis in mice. Jong Huat Tee1, et al. Respir Res 2023 Nov 06. PMID: 37932719
（中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 陈宇晗 苏新明）
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