FeNO在哮喘诊断到治疗的桥梁作用
2023/09/21
王珺娆 徐桂铃 赵海金
南方医科大学南方医院 510515
呼出气一氧化氮（FeNO）检测已成为评估哮喘患者的有效工具，可以作为呼吸道2型细胞因子、趋化因子和警报素信号的客观测量指标。FENO检测无创且易于获得，将FeNO检测纳入哮喘管理，联合临床症状和肺活量测量可提高诊断准确性。FENO增高可以预测吸入糖皮质激素（ICS）治疗的反应，通过FeNO抑制实验可以帮助监测治疗依从性。此外，FENO作为未来风险的潜在预测因子，FeNO水平升高与哮喘恶化率增加和肺功能加速下降有关。FeNO测试还有助于识别可能受益于特定生物疗法的重症哮喘和2型炎症患者，并监测对治疗的反应（图1）。南方医科大学南方医院 510515
图1 FeNO在哮喘中的效用，最近由Korevaar等更新的Cochrane综述结果（蓝色阴影框）。FeNO可以支持哮喘的诊断，预测病情加重的风险和ICS治疗的反应，监测治疗依从性并预测生物治疗对重症哮喘的反应。FeNO指导的管理未能显示出决定性效用的一个原因可能是需要考虑血嗜酸性粒细胞的水平，因为这些生物标志物的组合可能会改善诊断过程，帮助风险分层，并更准确地指导抗炎治疗。Eos，嗜酸性粒细胞；FeNO，呼出气一氧化氮；ppb，十亿分之一。
自2021年以来，美国胸科学会(ATS)提供了一项在哮喘患者的常规照护之外使用FeNO检测的有条件的推荐意见，尤其是正在考虑治疗时。这一建议主要根据基于FeNO的管理可减少哮喘急性加重。2018年全球哮喘防治倡议（GINA）对FeNO检测进行了全面审查。根据Petsky等进行的Cochrane综述的证据，重点主要是减少病情恶化。GINA扩大了其关于使用FeNO测试的建议，并强调其在为治疗决策提供信息和改善哮喘管理方面的潜在作用，强调需要进一步研究。在2023年的更新中，GINA提到了关于这个主题的Cochrane综述的更新的预期。
在Clinical & Experimental Allergy期刊，Korevaar等发布了期待已久的Cochrane系统综述的更新，其中包含关于FeNO指导的哮喘管理的荟萃分析。这一更新包括从2016年最后一次Cochrane综述到2023年3月发表的研究。它包括12项随机对照试验（RCT），涵盖2116名成年参与者——包含来自另外5项研究的809名患者。荟萃分析显示，与常规治疗相比，FeNO指导的治疗显著降低了经历至少一次加重的几率（6项研究；优势比0.61（95%置信区间（CI）0.44-0.83）；GRADE中等证据水平），并导致较低的加重率（6项研究；相对风险0.67（95%CI 0.54-0.82）；GRADE中等证据水平）。哮喘控制问卷(Asthma Control Questionnaire, ACQ)评分有统计学显著降低，表明哮喘控制有所改善（9项研究；-0.10分（95%CI-0.18至-0.02）；GRADE低水平），尽管它没有达到临床重要差异（0.5分）。
在需要口服皮质类固醇或住院治疗的病情加重次数、生活质量、肺功能（FEV1%）、药物使用（ICS剂量）或FeNO值方面未发现显著差异。基于哮喘严重程度、哮喘控制、过敏/特应性、肥胖和怀孕等因素的亚组分析，亦没有显示这些因素影响FeNO指导治疗的有效性。然而，必须注意的是，大多数分组的证据是有限的。
解释系统综述的结果需要认真考虑各种因素。一个显著局限性是在所有随机对照试验中报告的测量结果值存在很大的差异。在进行综合荟萃分析时，这种可变性带来了挑战，阻碍了得出结论性结果的能力。此外，这些研究对哮喘急性加重有不同的定义，通常包括轻度和重度事件。然而，在纳入的研究中，严重急性加重的很少发生限制了对FeNO指导治疗对这些特定结果的影响的理解。
虽然总体上显示了大多数结果的一致性，但其中许多结果的估计效应量并不精确。在所有纳入的研究中，采用的FeNO指导的治疗方案有显著差异，特别是在FeNO截止值和选定的哮喘控制措施方面。因此，FeNO指导治疗的最佳方案仍有待确定。故而，由于需要确凿的证据和精确的疗效评估，为在特定哮喘亚组中使用FeNO提供明确的建议变得具有挑战性。
本系统综述的研究结果证实，FeNO可以在治疗成人哮喘患者中发挥作用；然而，采用和解释与FeNO临床效用相关的研究结果必须在不同指南中实施标准化临界值并考虑其他因素的影响。
最近，FeNO已发展为一种需要联合具有补充机制的血嗜酸性粒细胞计数的生物标志物。这两个生物标志物可能提示不同的免疫途径及发病机制。血嗜酸性粒细胞增多主要反映了白细胞介素（IL）-5驱动的系统性2型炎症，而FeNO水平升高表明2型细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）、趋化因子和警报素驱动了气道上皮。
关于哮喘诊断，对2349名疑似哮喘患者进行的一项回顾性研究表明，将FeNO水平>40 ppb和血嗜酸性粒细胞>300个/μL相结合，可以略微提高诊断效果，并支持哮喘诊断。这些生物标志物具有超过95%的高特异性和超过10的阳性似然比。
此外，在涉及轻度至重度哮喘的对照试验中，联合血嗜酸性粒细胞和FeNO可以进一步帮助预测严重哮喘发作和治疗反应性。在中度哮喘中使用更高剂量的ICS或中重度哮喘中的2型/警报素靶向生物制剂时，这些生物标志物水平的升高与抗炎疗法的更显著益处有关。为了加强哮喘的风险评估和临床决策，原型牛津哮喘发作风险量表（ORACLE）将这两种生物标志物与当前的GINA哮喘治疗强度和其他重要的临床风险因素相结合。
在中至重度哮喘中，高水平的FeNO和血嗜酸性粒细胞可以预测对度普利尤单抗和特泽利尤单抗等药物的治疗反应。此外，在使用生物疗法时，它们的减少可能是实现哮喘完全缓解的一个关键里程碑标准。
总之，FeNO可以在治疗成人哮喘患者方面发挥作用，从而减少哮喘急性加重。FeNO检测的易用性、成本效益、无创性和可获得性有助于其在临床实践中日益增长的适用性。发表在本期期刊上的最新Cochrane综述的结果略有增加，但强调了仍然存在的知识差距。当与血嗜酸性粒细胞计数相结合时，FeNO是否会获得额外的预后和治疗价值？临床上可获得的生物标记物是否有助于哮喘发作的评估？解决这些问题可能会使各种严重程度的哮喘患者在诊断和治疗过程中取得实质性进展。
关键词：哮喘，生物标志物，急性加重，FeNO
参考文献
1.Khatri SB, Iaccarino JM, Barochia A, et al. Use of fractional exhaled nitric oxide to guide the treatment of asthma: an official American Thoracic Society clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2021; 204: e97-e109.
2.Korevaar DA, Damen JA, Heus P, et al. Effectiveness of FeNO-guided treatment in adult asthma patients: a systematic review and meta-analysis. Clin Exp Allergy. 2023. doi:10.1111/cea.14359.
3.Celis-Preciado CA, Lachapelle P, Couillard S.Exhaled nitric oxide (FeNO): Bridging a knowledge gap in asthma diagnosis and treatment.Clin Exp Allergy. 2023 Aug;53(8):791-793
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