2例在家庭和工作环境连续FENO监测识别职业性哮喘
2023/06/05
徐桂铃 王郡娆 赵海金
南方医科大学南方医院 510515
南方医科大学南方医院 510515
摘要介绍
当不能进行特异性吸入激发试验（SIC）时，家庭和工作中呼出气一氧化氮（FeNO）的连续测量可为职业性哮喘（OA）的诊断提供额外信息。作者描述了两个病例，应用连续的FeNO测量能够检测到职业暴露可能导致的OA。一位是25岁的工业油漆工，接触各种油漆，五年来遭受着与工作相关的气道症状。她的肺功能正常，没有特应性。使用六亚甲基二异氰酸酯进行SIC结果为阴性。一位是47岁的标识制造者（丝网印刷、箔纸），患有与工作相关的呼吸困难达7年。她的肺功能中度阻塞，亦未检测到特应性。这两名患者在2周的假期和随后的2周的工作期间，每天进行一次FeNO测量。在这两个病例中，基线FeNO在假期期间降至正常（25 ppb），并在恢复工作后增加（病例1：125 ppb，病例2：45 ppb)。
关键词：诊断；呼出气一氧化氮（FeNO）；免疫性的；职业性哮喘
一、背景与目的
区分职业性哮喘和非职业性哮喘的主要标准之一是证明气道阻塞的工作相关性，通常是通过用可疑的职业相关化学物质进行特异性吸入激发（SIC）。SIC被认为是诊断职业性哮喘（OA）的金标准。然而，可能会出现假阴性和假阳性的SIC结果，以及在某些情况下，SIC不能进行，例如在严重气道阻塞的患者中。在这些情况下，可以使用便携式设备监测第1秒内用力呼气容积（FEV1）或呼气峰值流速（PEF），以记录哮喘与工作的相关性。然而，连续的PEF和FEV1测量也有缺点，因为这些方法需要患者的积极性和良好配合，而且患者甚至可能伪造测量结果。
与PEF和FEV1相比，呼出气一氧化氮（FeNO）的测量在很大程度上独立于患者的配合。而且它也是一种无创的、简单的监测气道炎症水平的方法。已经有报道：使用职业性过敏原进行SIC后FeNO增加，这就是为什么SIC前后的FeNO测量可能有助于OA的诊断。此外，在家庭和工作中的连续FeNO测量数据，有助于OA的诊断，并可为SIC假阴性的个别病例或不能进行SIC的病例提供补充信息。此外，连续的FeNO测量似乎是一个特别合适的客观工具来监测在工作中干预后的OA患者。到目前为止，FeNO的增加仅涉及已知的诱导免疫性OA的物质，并且在大多数情况下已证实这些物质是致敏的。作者在这篇报道中描述了两个病例，其中，连续的FeNO测量可以检测到复杂暴露后可能导致的OA，而不能确切地说出具体的过敏原。
二、材料与方法
两名受试者均患有与工作相关的呼吸道症状，并在门诊因职业性哮喘（疑似OA）引起的索赔范围内进行了检查。
通过问卷调查和医生访谈获得个人资料、工作史和病史。两名受试者都接受了体格检查，特异性IgE和IgG抗体（sIgE和sIgG）采用ImmunoCAP系统（ ThermoFisher Scientific, Phadia AB, Uppsala, Sweden）进行测量，使用环境和职业性（如果有）过敏原进行皮肤点刺试验(SPT；各类厂家）。阳性标准分别为sIgE浓度≥0.35 kU/L，sIgG浓度高于抗原特异性参考值，以及在SPT中风团直径大于3 mm。特应性被定义为特应性筛查的sIgE阳性（Phadia sx1）或与任何环境过敏原相关的至少一个阳性的风团反应。肺功能测定，如果可能的话，进行甲胆碱测试和职业相关化学物质SIC。
2.1肺功能和甲胆碱测试
根据全球肺功能倡议（GLI）的参考值，采用标准程序，使用 MasterScreen® (Vyaire Medical GmbH, Hoechberg, Germany)的体积描记仪和肺活量测定仪记录肺功能。如前所述，甲胆碱测试采用累积方法进行。
2.2特异性吸入激发试验（SIC）
使用六亚甲基二异氰酸酯（HDI）进行的SIC按照4步骤，1天的全身刺激方案进行。如果使FEV1降低≥20%，而特异性气道阻力（sRt）增加≥100%至≥2kPa•s，则认为SIC为阳性。
2.3FeNO和FEV1的连续测量
在就诊期间，使患者熟悉FeNO测量（NioxVero®, Circassia, Bad Homburg, Germany）和肺活量测定 (Spiro Pro, CareFusion, Hoechberg, Germany)的操作。通过选择最高的FEV1进行最终分析，从3次操作中获得肺活量测定结果。进行FeNO和肺活量测量的患者，在两周的假期中，一天一次，然后是在两周的工作期间。在每天下午4点到6点之间测量（先进行FeNO检测），只在不同时间轮班（轮班后）的日子里进行。所有影响呼吸道的药物均应在休息和工作期间服用，无改变。所有数据均采用电子方式记录。
2.4数据分析
数据使用GraphPad Prism 5.01版本(GraphPad Software, San Diego, California, USA)进行可视化。在解释FeNO结果时，需要注意的是，暴露于过敏原后，FeNO逐渐增加，并在24-48h后达到最大值。FeNO水平<25（ppb）被认为是正常的，中间值为25-50ppb，和>50 ppb为高值。
当地伦理委员会批准使用匿名的医疗数据，患者也给予知情同意。
三、病例数据
3.1病例1
这位25岁的女性是工业油漆工，接触二异氰酸盐7年。主诉：休息和劳力时咳嗽和呼吸困难5年，并在两年前戒烟(3.6包年）。晚上下班后，鼻呼吸经常受阻。症状持续存在，在假期期间有所改善，否认有季节性。
7个月前她就诊呼吸科发现支气管高反应性和FeNO升高（确切值未知），并开始使用短效-β受体激动剂（SABA）和吸入糖皮质激素（ICS）治疗。
当患者在医院接受检查时，她正在按需使用SABA（沙丁胺醇），但在检查当天，她没有使用任何药物。前一天她还在工作。体格检查及肺功能均正常，与环境过敏原相关的SPT均为阴性（汇总数据如表1所示）。基线FeNO明显升高（105 ppb），但总IgE值正常（18 kU/L）对普遍存在的和职业性过敏原（二异氰酸酯和酸酐）的sIgE均为阴性（表1）。此例患者无法评估sIgG对三种二异氰酸酯（HDI、二甲基二苯基二异氰酸酯（MDI）和甲苯二异氰酸酯（TDI））的浓度。虽然这些值比参考值高，患者血清与人血清白蛋白（HSA）单独的IgG结合也非常高。与HSA-二异氰酸酯偶联物结合值的升高是否是由于IgG与二异氰酸酯的结合还是与HSA的结合，这并不清楚。
根据技术检验服务处提供的关于在工厂中使用不同二异氰酸酯的信息，采用HDI进行SIC。在吸入室中进行全身刺激，分别使用浓度为3 ppb，5 ppb和10 ppb HDI，每次10 min，然后是另外两个步骤，使用10 ppb HDI，时间为20和40 min。FEV1较基线水平最大的下降为13%，sRt没有增加到基线值0.66 kPa*s以上，这是SIC被评估为阴性的原因。然而，在浓度为3 ppb时，患者已经主诉咳嗽、咽喉灼烧和紧绷感。SIC前后的FeNO值分别为91ppb和81 ppb。
由于异质性的结果（使用HDI的SIC阴性，但伴有症状出现和FeNO升高），作者决定在休息和工作期间开始连续测量。如图1a所示，休息期间FeNO值比工作时低得多，尤其是在最后几天（最大值：125 ppb)。由于受试者在非工作阶段开始之前仍在工作，连续测量从高FeNO值开始，大约需要14天，直到至少达到中等的FeNO值。这种工作相关性并没有反映在FEV1的测量中（图1b）。
基于这些数据，诊断了由二异氰酸酯引起的OA，并建议尽早停止工作。
3.2病例2
这位47岁的女性是一名标识制造者。近年来，她的主要工作是加工箔片。20年前，她还偶尔吸烟。主要使用的标签箔纸，是一种主要由聚氯乙烯制成的聚合物箔(PVC)。根据技术检验服务部门，她曾接触过增塑剂（软化剂）、硅胶去除剂、酒精洗涤剂。增塑剂，最常见的邻苯二甲酸酯，包含在箔片中，使它们更柔软和更灵活。由于蒸汽压较低，可以假定邻苯二甲酸盐只能以非常少的数量从箔中逃脱。然而，目前还没有关于所发生的接触情况的确切数据。患者主诉：与工作相关的呼吸困难7年，主要是在劳力时，夜间明显，这在假期期间有所改善，但多年来有所恶化。通过常规用药（ICS，长效-β受体激动剂（LABA），长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA））和康复治疗后症状有所改善。经呼吸科医生诊断为哮喘。由于严重的呼吸系统疾病，她主要从事规划工作并且在我院检查前的六个月里，只有20%的时间进行箔片加工。
当患者在医院接受检查时，她正在使用抗哮喘药物治疗。体格检查正常，没有特应性的迹象（对普遍存在的过敏原的sIgE和SPT呈阴性），基线FeNO也正常（17 ppb）。尽管总IgE水平升高（153 kU/L），对所检测的职业性过敏原均未检测到sIgE(二异氰酸酯、酸酐，包括邻苯二甲酸酐）（表1）。患者的血清也进行了抗二异氰酸酯和酸酐的sIgG检测，但没有显示浓度增加。
在基线肺功能，患者的FEV1仅为61%预测值，诊断为中度气流阻塞和早期的肺过度通气。由于严重的肺功能损伤和难以在实验室模拟工作程序，没有进行甲胆碱试验和SIC，但在休息期间和工作时进行了连续的FeNO和FEV1测量。在连续测量期间，该员工应全职从事铝箔加工工作。
如图2a所示，休假期间的FeNO值在正常范围内，甚至在一开始，可能是因为患者之前主要执行规划工作任务。当她在两周假期后开始加工箔片时，FeNO值持续上升到约50 ppb。不幸的是，由于严重的呼吸道症状，患者停止了箔片加工工作和连续测量。根据这一点，连续的FEV1测量显示，在工作阶段的FEV1值仅稍低于假期阶段（图2b）。
由于明显的主观呼吸症状加重和FeNO值随工作而增加，推测其免疫机制可能是由邻苯二甲酸盐引起。同样，在这种情况下，也建议尽早停止工作。
四：讨论与点评
作者描述了两个病例，其中连续的FeNO测量可以检测到复杂暴露后可能导致的OA。然而，仍不能最终确切地识别到相应的过敏原。第一个病例没有明显的气道阻塞，但致病过敏原很有可能为二异氰酸酯（HDI），第二个病例被诊断为严重的气道阻塞，目前只能怀疑相关的过敏原是邻苯二甲酸盐。
虽然这两个病例都不能在体内或体外显示出职业致敏，但明确的与工作一致的FeNO增加，与病史和工作相关症状一起，高度怀疑为过敏性来源的OA。结合既有报道，哮喘中FeNO水平升高表明变应性致敏，前述观点尤显得真实。
有研究评估FeNO在哮喘诊断中的价值。结果显示，诊断哮喘的最佳阈值可能在60 ppb左右，随着FeNO值的增加，哮喘的可能性增加。这支持在第一个病例中OA的诊断，尽管其SIC为阴性，但FeNO值高达125 ppb。同样在第二个已知有气流阻塞的病例中，在患者过早停止测量之前，FeNO值随工作一致地上升到50 ppb。在这里，还必须考虑到她没有接触的时间很长，而且她正在使用抗哮喘药物。从这两个的病例和以前的数据中可以很明显地看出，连续的FeNO测量显示出比连续的FEV1测量更高的灵敏度。
缺乏低分子量（LMW）物质的sIgE和sIgG并不罕见。与由高分子量（HMW）化学物质引起的典型OA相比，只有少数的LMW化学物质被证明可以诱导与OA相关的sIgE。虽然在LMW化学物质中，二异氰酸盐是OA的常见原因，但对该疾病的免疫学基础尚未完全了解。包括多项异氰酸酯哮喘研究的综述显示，sIgE对不同异氰酸酯（金标准SIC）的敏感性在14%-44%之间，特异性在92%-97%之间。在一项对122名当前或既往接触过二异氰酸酯和疑似OA的受试者的研究中，免疫CAP显示所有受试者均未对二异氰酸酯致敏，尽管有14名受试者二异氰酸酯激发试验阳性，19名受试者为可疑阳性。Budnik等人（2013）在他们关于OA对MDI的研究中得出结论，sIgE抗体并不总是能检测到，但其存在对诊断具有强烈的预测性和支持性。然而，sIgE的缺失并不能排除二异氰酸酯所致OA的诊断。有研究表明，暴露于异氰酸酯的特应性非吸烟者的FeNO水平升高可能表明气道炎症增加，特别是在较高的异氰酸酯暴露情况下，这支持第一个病例的结果。
众所周知，邻苯二甲酸酐，被怀疑是第二例病例中的主要过敏原，可以导致OA。在有症状的工人中也检测到邻苯二甲酸酐的sIgE。在处理箔片时产生的一种特殊形式的OA是所谓的肉包装者哮喘。PVC箔纸是主要的肉类包装材料，这些箔纸中含有增塑剂、热稳定剂和其他添加剂。Pauli和他的同事报告了一名从事肉类包装工作的工人在工作时患有哮喘发作的案例。使用加热到用于热处理的温度（约180◦C）的PVC箔进行SIC，导致FEV1降低了25%。用邻苯二甲酸酐进行SIC时也观察到类似的反应，而不是用邻苯二甲酸二环己酯，这是在箔被热处理时测量的（没有测量邻苯二甲酸酐，可能是由于技术限制）。作者认为，邻苯二甲酸酐是由邻苯二甲酸二环己基热分解产生的，且似乎是肉包装者哮喘的相关过敏原。事实上，在我们的第二个病例中接触过邻苯二甲酸酐仍然是一种推测。然而，与工作相关的明显症状和FeNO的增加以及暴露的类型使这种情况很有可能发生。考虑到大量相应的邻苯二甲酸盐，没有发现针对邻苯二甲酸酐的sIgE也并不令人惊讶。根据Jaakkola and Knight (2008)，已经鉴定出300多种不同类型的增塑剂，其中50到100种用于商业。
连续FeNO测量的优点和局限性需要权衡。众所周知，存在着许多影响FeNO的因素；吸烟与基线FeNO水平降低相关，特应性受试者表现出更高的水平，而与家庭或职业暴露无关。此外，一些研究表明，与LMW化学物质相比，由HMW化学物质引起的OA与暴露后FeNO的更大增加相关。然而，执行连续的FeNO测量允许受试者作为他们自己的管理者。呼吸道感染可能会导致连续的FeNO测量出现假阳性结果，说明在研究期间准确记录工作时间、症状和休闲活动的重要性。需要记住的是，FeNO在非嗜酸性哮喘中有一个诊断能力有限。当症状和临床病史提示哮喘的存在，但FeNO处于低水平的时候，这是很重要的。此外，值得注意的是，FeNO测量并不是OA的确诊试验，应始终与其他诊断工具结合使用，如肺功能和甲胆碱测试，并对患者的病史和工作场所暴露进行综合评估。
在解释连续FeNO测量的结果时，值得注意的是，一项关于FeNO在职业病中的价值的系统综述显示，在工作场所进行SIC或职业暴露后所需要的FeNO的变化幅度没有达成共识，但对于暴露后测量FeNO的最佳时间存在共识，主要是在24小时后，而且在测量干预结果时，FeNO比肺活量测定更敏感。一项在100名哮喘患者中对三种手持式FeNO分析仪进行比较，研究的结果对实际应用具有重要意义。结果显示，在0-70ppb的范围里，预定义的接受标准内所有三种设备测量的FeNO浓度在统计学上是相当的，并且在临床上没有差异。
总之，在这种复杂暴露后不明确的病例中进行连续的FeNO测量是诊断OA和获得免疫机制证据的有用工具。或许这也可以帮助识别一些OA病例中新的原因。
文献来源：van Kampen V, Eisenhawer C, Brüning T, Merget R. Serial fractional exhaled nitric oxide measurements at and off work may help to identify immunologic occupational asthma in cases with complex exposures [published online ahead of print, 2023 Apr 24]. Respir Physiol Neurobiol. 2023;313:104068.
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