从吸入激素的量效关系看哮喘的升级治疗
2022/05/12
王长征
重庆医科大学附属第三医院呼吸内科 401120
重庆医科大学附属第三医院呼吸内科 401120
吸入性糖皮质激素 (ICS) 是哮喘治疗的基本药物。全球哮喘防治创议（GINA）建议所有严重程度的哮喘患者都应该使用含ICS的药物进行治疗。GIAN推荐的哮喘的分级治疗方案是根据患者的病情严重程度不同采用分级治疗的方法。因为哮喘是一个病情多变的疾病，在临床实践中，当治疗不佳时需要升级治疗。在GINA推荐的升级治疗中增加ICS剂量是重要的升级方法。但是增加ICS的剂量究竟可以有多少临床获益，则需要了解ICS的剂量疗效关系。
一、ICS低中高剂量的划分依据
不同ICS抗哮喘气道炎症的活性没有严格的对照标准。GINA对不同ICS的临床使用剂量有一个对照表[1]。但是GINA强调这个表不是ICS的等效量表，只是具有临床疗效可比性的对照参考。ICS的量效关系比较复杂，并不呈一条直线关系。通常在低剂量时量效关系较为明显，当剂量逐渐增大到中-高剂量时，量效关系曲线则逐渐变缓并达到一个平台。
关于丙酸氟替卡松（FP）的量效关系，荟萃分析显示[2]，100-200μg/日量效关系最为明显，500μg/日时疗效达到峰值，获得80%的最大疗效剂量为 70-170μg/日，获得90%疗效的剂量为100-250μg/天。所以，多数患者治疗获益的剂量为100-250 μg/日，最大疗效剂量为500μg/日。
布地奈德的量效关系研究[3]表明，布地奈德的最大疗效剂量为1000μg/日，获得80%的最大疗效的剂量在大约200-400μg/日, 90%疗效的剂量为300-600μg/日。值得注意的是，在用相差4倍剂量的布地奈德（1600μg/d vs.400μg/d)治疗轻中度哮喘的研究中，都没有发现在控制症状和改善肺功能方面有显著差异[4]。该结果至少提示ICS治疗哮喘只要剂量够就好，不一定需要很高的剂量。
目前对ICS剂量的划分，主要依据是ICS的量效关系曲线。可以获得80-90%最大临床疗效的剂量被定义为低剂量。高剂量则是量效关系曲线的达到平台的剂量。中等剂量介于两者之间。然而, 不同患者最大疗效的剂量可能不同，少数重症哮喘甚至需要口服激素来控制哮喘。高剂量ICS的另外一个特点是长期使用可导致全身性的作用，例如对肾上腺皮质轴的抑制等。所以，对多数哮喘不应该长期使用高剂量ICS治疗。
二、2型炎症指标、生理指标与ICS量效反应关系
过去对ICS量效关系的研究有一个重要的缺陷是没有考虑哮喘的炎症表型。哮喘2型炎症对激素治疗的反应良好。而非2型炎症哮喘对ICS反应较差。所以我们不知道，按哮喘炎症表型区分后的ICS的量效关系是否与之前的结果不同？ICS剂量的高低划分是否也不同？
嗜酸性粒细胞是ICS 治疗的重要靶细胞，有人研究[5，6]哮喘患者嗜酸性细胞炎症对ICS的剂量-治疗反应的关系，发现痰嗜酸性粒细胞和 FeNO 对氟替卡松治疗具有显著的剂量依赖性降低。但是在低剂量时最敏感，降低幅度最大，随着剂量进一步增加额外获益逐渐减少。此外，气道高反应性（PC 20）和肺功能（FEV1）与炎症标志物比较，其剂量反应曲线更为平坦，即改善的时间更慢，所需ICS剂量更大。
从目前的证据看，不同哮喘评价指标对ICS的治疗反应不同[7]。通常获得临床症状改善需要的ICS剂量较低。而获得肺功能、气道高反应性改善的剂量更高。因此，如果仅依据患者的症状来调整剂量可能低估病情，尤其是忽略肺功能和气道炎症的改善。这种情况在临床很常见。
三、ICS/LABA治疗哮喘的量效关系
目前国内单独使用ICS治疗哮喘较少, 大多采用ICS/LABA联合治疗。然而，对ICS/LABA的量效关系却所知甚少。国内使用的ICS/LABA主要是是沙美特罗/氟替卡松和布地奈德/福莫特罗。沙美特罗/氟替卡松有3种剂型，主要是氟替卡松剂量不同，分别为低、中、高剂量。GOAL研究[8]是哮喘防治史上具有里程碑意义的研究。该研究对不同严重程度的患者，采用逐步升级治疗的方法观察对哮喘的控制作用。试验结果显示，当患者控制不佳时升级治疗可以平均提高约15%的良好控制率，最后的哮喘良好控制达到80%左右。GOAL研究为沙美特罗/氟替卡松升级治疗哮喘提供了很好的询证医学证据。现在回过头来看GOAL研究的不足，就是在升级治疗时没有考虑气道炎症的问题。不知道升级治疗的获益是否与炎症表型有关。
2021版GINA将原来的哮喘分级治疗方案分为2个途径。使用ICS/福莫特罗维持加缓解的方法推荐为优先选择的途径1。沙美特罗/氟替卡松固定剂量维持治疗的方案为途径2。途径1的优势在于，使用的ICS剂量更低，而且急性加重率还更少，其它指标如症状评分，肺功能也与途径2无显著差异[9]。为什么途径1会有这种优势？从前面描述的ICS量效关系就可以理解，途径1和2的ICS剂量差不是影响疗效的主要原因。途径1的优势是当患者在出现哮喘症状时，及时地加吸ICS/福莫特罗，既控制了症状也增加了抗炎作用。而途径2的固定维持治疗则缺乏对哮喘症状和气道炎症的变化做出及时反应的能力。这是途径1 优势所在的关键原因。然而，GINA对“按需使用”并没有可操作的指导意见。真实世界中许多患者不能做到临床研究中那样的按需加吸，甚至不少患者还是把ICS/福莫特罗作为固定剂量使用。这是在临床实践中需要解决的问题。
布地奈德/福莫特罗也有3种剂量，即80μg/4.5μg 和160μg/4.5μg和 320μg/9μg。 有不少临床医生可能误认为这3种剂型的ICS剂量也是低、中、高。但实际不是，按照GINA的推荐，320μg布地奈德仅为中剂量，160μg剂型为低剂量，80μg剂型为极低剂量。虽然，过去有大量布地奈德/福莫特罗治疗哮喘有效性的研究，但是大多为维持加缓解的治疗策略研究，几乎没有不同剂量布地奈德/福莫特罗疗效的直接比较研究。因此，这3种剂量之间的量效差别不清楚。根据前面所述，增加2-4倍的布地奈德剂量都可能不会增加临床疗效[4]。因此，GINA推荐途径1的升级治疗是否可以获得临床疗效的改善，并没有依据可循。
从ICS的量效关系看，多数患者，特别是轻中度哮喘仅需要低剂量ICS。但是在我国来医院就医的多数为中重度患者，他们可能需要更高剂量的ICS，但是中高剂量的ICS又处于量效曲线的平坦部分，即增加ICS剂量而获益增加较少。过去临床研究和实践都证明了，对单独使用ICS治疗不佳的患者，加用LABA比增加ICS剂量具有更好的临床疗效。所以现在普遍采用ICS/LABA的治疗。但是，如果对低中剂量ICS/LABA治疗不佳时，该如何合理地升级治疗仍是一个问题。GOAL研究[8]对使用沙美特罗/氟替卡松的升级治疗提供了询证医学的证据。但是ICS/福莫特罗升级治疗的依据却极少。
GINA分级治疗方案的第5步提供了多种选择方案，但是如何个体化地为患者选择治疗方案仍没有一个清晰的路线图。生物靶向药物为2型哮喘提供了一个很好的选择，但是因药物的可及性和经济性限制了在国内的应用。目前国内比较多的做法是选择高剂量ICS/LABA，或者加用LAMA。但这两种选择对2型和非2型炎症哮喘患者疗效是否有差别尚没有充分的证据。 此外，要获得气道炎症控制和维持正常的肺功能则都需要较高剂量的ICS。所以，中重度哮喘需要多大剂量的ICS治疗更为恰当，与炎症表型有何关系？都是今后需要解决的问题。
参考文献
1.Global Initiative for Asthma - Global Initiative for Asthma - GINA (ginasthma.org) ，The Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2021.
2.Holt S , Suder A, Weatherall M，et al. Dose-response relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma: meta-analysis. BMJ . 2001;323(7307):253-6. doi: 10.1136/bmj.323.7307.253.
3.M Masoli , S Holt, M Weatherall, et al. Dose-response relationship of inhaled budesonide in adult asthma: a meta-analysis. Eur Respir J . 2004 Apr;23(4):552-8. doi: 10.1183/09031936.04.00076604
4.P Chanez , R Karlstrom, P Godard, High or standard initial dose of budesonide to control mild-to-moderate asthma? Eur Respir J, 2001 May;17(5):856-62. doi: 10.1183/09031936.01.17508560.
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7.Beasley R, Harper J, Bird G, Maijers I, Weatherall M, Pavord ID. Inhaled corticosteroid therapy in adult asthma: time for a new therapeutic dose terminology. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199:1471–1477
8.Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J，et al. Can Guideline-defined Asthma Control Be Achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL Study. Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 836–844, 2004
9.Beasley R et al. Evaluation of Budesonide-Formoterol for Maintenance and Reliever Therapy Among Patients With Poorly Controlled Asthma.JAMA Netw Open. 2022; 5(3): e220615.
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