哮喘联盟

   摘要
   背景：NLRP3驱动的循环单核细胞和肺部单核细胞的炎症反应是哮喘发病的关键驱动因素。自噬抑制哮喘模型中NLRP3诱导的单核细胞活化。然而，自噬及其主要调节因子转录因子EB（TFEB）对哮喘患者单核细胞反应的影响尚不清楚。在这里，我们研究了自噬和TFEB信号的激活是否会抑制哮喘患者的炎性单核细胞反应。
   方法：用LPS/ATP刺激哮喘患者（n=83）和健康对照组（n=46）外周血CD14单核细胞，在自噬诱导剂雷帕霉素加入或不加入的情况下诱导NLRP3活化。检测ASC斑点、caspase-1激活、IL-1β和IL-18水平、线粒体功能、ROS释放和mTORC1信号。通过LC3点状结构的形成、p62/SQSTM1降解和TFEB激活来评估自噬。在严重哮喘(SA)模型中，我们使用NLRP3小鼠和/或给药MCC950研究NLRP3信号通路的作用，并使用骨髓特异性TFEB过表达小鼠或给药TFEB激活剂海藻糖研究TFEB激活的影响。

   结果：我们观察到NLRP3炎性体激活增加，伴随着与哮喘严重程度相关的循环单核细胞自噬受损。SA 患者还表现出线粒体功能障碍和 ROS 累积。自噬未能抑制NLRP3驱动的单核细胞反应，原因是TFEB激活缺陷和mTORC1信号过多。NLRP3阻断抑制炎症细胞因子释放和相关气道疾病。TFEB激活可恢复受损的自噬，  减轻NLRP3驱动的肺部炎症，并改善SA表型。