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如何给哮喘和慢阻肺患者处方适当的吸入药物及装置

2021/10/26

王长征
重庆医科大学附属第三医院呼吸内科 401120
 
   吸入疗法可以将药物直接输送到肺内各级支气管,与全身性用药相比,吸入治疗的药物剂量小,直接递送至肺部,起效迅速,全身性作用小。因此,吸入疗法成为哮喘和慢阻肺患者长期治疗最重要的用药方式,并得到了广泛的应用。目前也有众多的吸入药物和装置在临床应用,然而许多临床医师对这些药物和装置的区别和特点并不特别熟悉,患者错误使用吸入药物及装置的情况也较为普遍。2011年欧洲呼吸协会与国际医学气雾剂学会 (ISAM)共同制定了一个共识声明[1],指导肺科医师在对患者处方吸入疗法时如何选用最适合的吸入药物和装置。现将其主要内容编译和综述如下。

   不同吸入药物及装置各不相同,对患者使用的吸入技术也有不同的要求。因此,并非所有吸入疗法都适合所有患者。掌握不同的吸入药物装置需要患者有一定的认知能力和对吸入操作的掌握能力。因此,在对患者处方吸入疗法之前应该,应该充分评估患者掌握吸入器的能力。

   临床中患者错误使用吸入装置的情况很常见。一般来讲,错误使用压力定量气雾剂(pMDI)的情况多于使用干粉剂吸入器(DPI)。高龄、文化程度低的患者错误使用吸入装置的问题更为突出。对于 pMDI,最常见的问题是手动喷药与吸气的协调问题。对于使用DPI,在吸药之前未充分的呼气至功能性残气位和未能使用有力的深吸气是最常见的问题。


   一、药物颗粒与肺内沉积


   1、吸入药物的剂量标示 吸入药物有两种剂量标示方法,即标示剂量(Nominal dose)和输出剂量(Emitted dose)。从吸入装置喷出或吸出的剂量为输出剂量。普米克都保(Pulmicort Turbuhaler)在国外标记的剂量为200μg(标示剂量),在我国标记的剂量为160μg(输出剂量)。后者是以60 L·min-1的力量吸气时,都保装置出口输出的剂量。它与200μg的标示剂量相当。尽管两种方法的标注剂量不相同,但患者实际接受的剂量是相同的。

   2、药物颗粒大小 通过呼吸道给药比口服治疗更复杂。成功的吸入治疗需要一个吸入装置将适当大小的药物颗粒,喷射或吸入的方式输送至肺内。药物的空气动力学直径(MMAD)通常被认为是影响药物肺内沉积的最重要因素之一。> 5 μm 的颗粒很容易通过撞击在口咽部沉积,随后被吞咽进入胃肠道。<5 μm 的颗粒在肺内沉积的可能性更大,其中又以1-3μm的颗粒更为重要。4-5 μm的颗粒主要沉积在大气道中,1-3μm的颗粒可以到达外周气道甚至肺泡区。小于1 µm 的颗粒则可以到达更深的肺泡区域,但是也很容易随呼气被排出体外。因此,吸入药物后需要长时间的屏气才能使更多的药物颗粒沉积肺内。有研究显示,3μm颗粒仅需要屏气1.6s即可沉积在呼吸性细支气管,但对于 1.0μm的超细颗粒沉降屏气时间则需要12.8s [2]

   药物MMAD直径1-3 μm的颗粒更容易沉积在肺内。研究显示,信必可都保的布地奈德和福莫特罗1-3 μm 颗粒比例分别为29.1%和25.6% [2]。在健康志愿者进行研究显示布地奈德平均在气道内的沉积率为其输出剂量的33.6%(20.4%-48.8%),福莫特罗平均为29.8%(16.4%-42.9%)[3]。这与信必可1-3 μm 颗粒的比例大致相近。而舒利迭的肺内沉积率要稍低一些(24.3%)[4]。这也与氟替卡松和沙美特罗1-3μm 颗粒更少有关,其1-3μm 颗粒的比例分别为13.9%和12.8% [2]。但是,对吸入药物肺内沉积率的不同研究结果往往有较大的差异,这些数据仅供参考。

   3、患者吸气方式的影响 患者的吸气流速决定了药物气溶胶的速度和药物颗粒在呼吸道的沉积。使用pMDI时,患者应缓慢吸气,理想的吸气流速为30 L·min -1。吸气时间成人持续4-5秒、儿童2-3 秒最佳。

   使用 DPI 的方式则与pMDI不同,必须尽可能深和用力地吸气。因为在装置内的药物颗粒为集聚状态,需要有力的吸气能量来解聚药物颗粒,并形成有一定流速的药物气溶胶。患者吸气流速传递的能量越大,就越有效。所以,pMDI个DPI的吸入方式完全不同。

   二、患者因素与肺内沉积

   1、肺部疾病与沉积  肺部疾病对吸入药物在肺部的沉积有明显的影响。呼吸道的炎症、粘液堵塞、湍流气流和气道阻塞等都会明显的影响药物的沉积,使其难以达到远端支气管。尤其对严重的肺部疾病,药物几乎不能达到外周气道。这对使用支气管扩张剂影响不大,但对ICS则影响较为显著。支气管扩张剂的受体分布在整个肺部,但传导气道的平滑肌受体是支气管扩张剂主要的作用靶点,对药物的作用影响最大。吸入ICS可以到达整个呼吸气道是最理想的结果。虽然ICS受体也存在于整个气道中,但并不是所有吸入药物都可以到达远端的小气道,在慢阻肺患者这种情况更为明显。
 
   2、患者对吸入技术的掌握  患者吸入技术掌握不佳会显著影响药物在肺内沉积,有时甚至会完全无效。在临床中患者错误的吸入操作屡见不鲜。其原因可能是没有被指导过如何使用,有些是教了又忘记,或者根本就没能掌握正确的方法。这在老年患者较为常见,但所有年龄组都有存在。因此,医生必须确保开具了合适的药物,而且患者有能力正确使用它,并确保教会患者正确使用。对老年、文化程度低的患者还应该在复诊时反复检查患者吸入技术的掌握情况,有些患者教多次都还不能完全正确使用。一旦患者熟悉并稳定的使用了一种类型的吸入器,除非疗效不佳,否则不应随意变换其它吸入器。


   三、吸入装置的选择


   目前国内可以获得的便携式吸入装置主要有pMDI和DPI两大类。

   1、压力定量吸入器  1950 年代诞生了第一种装有多剂量的beta2激动剂的pMDI,至今它仍然是使用最广泛的吸入装置。最初的pMDI采用氟利昂 (CFC)作为推进剂。现在被更环保的 HFA 取代。CFC和 HFA 产品之间重要的差别之一,是HFA-pMDI 释放的气雾速度较缓慢。这有利于患者更好的吸入。现在除沙丁胺醇 (Ventolin®)外,还有氟替卡松/沙美特罗以及布地奈德/福美特罗/格隆溴铵的HFA-pMDI产品 。

   使用HFA-pMDI 应该注意装置的清洁。产品中提供有关清洁的说明,如果患者在首次使用时以及停用数天或数周后,启动 pMDI 时可以向周围空气排放1-2剂。

   (1) 吸入激素 倍氯米松HFA-pMDI产生的药物气溶颗粒比 CFC产品小很多,其空气动力学直径为 1.1 μm,被称为“超细颗粒”。因为倍氯米松HFA-pMDI在肺内的沉积率较高,可以达44%
[5]。所以,更低的ICS标示剂量即可获得更好的疗效。临床试验证明,HFA-倍氯米松的疗效相当于CFC-倍氯米松的2.6倍。在GINA 指南中,建议100 μg 倍氯米松HFA-pMDI 相当于200 μg倍氯米松CFC-pMDI和200μg布地奈德DPI的疗效。

   环索奈德也是一种具有超细颗粒气雾剂的HFA-pMDI 产品,药物的肺内沉积率也可以达到50%左右。国内也有该产品,但是使用不广泛。

   (2)支气管扩张剂 有多种含支气管扩张剂的pMDI-HFA吸入装置,如沙丁胺醇、福莫特罗和沙美特罗均、异丙托溴铵和噻托溴铵等。采用pMDI-HFA吸入装置的这些药物也得具有超细的药物颗粒。

   2、干粉吸入器(DPI)  DPI由吸气驱动,因此患者不必协调手口动作。DPI有两种基本类型:1) 多剂量 DPI,如都保(Turbuhaler,含信必可等)、准纳器(Diskus,含舒利迭等)、易纳器(Ellipta,含欧乐欣等);2) 单剂量胶囊 DPI,如思力华(噻托溴铵),昂润(茚达特罗)、杰润(茚达特罗/格隆溴铵)等。所有 DPI 都要求患者在吸入前做好上药准备,不同装置的上药准备不同,但患者时常发生上药准备错误,信必可都保是出错较多的装置。

   正确的使用方法是,在吸入DPI之前应呼气至功能性残气位,但不应对着DPI装置呼气。呼气完毕后用尽量大和快速的吸气来吸入药物。所有 DPI 均采用附着载体上与药物进行配制,形成不同形态的药物与载体附聚物。为了促进肺沉积,药物颗粒在吸入过程中解聚。这是通过吸气在 DPI 内部产生湍流能量来实现的。因此用尽量大的吸气至关重要。

   不同DPI 装置内的气流阻力不同,这意味着患者必须要用可以克服装置阻力的吸气才能获得正确的剂量。未能使用足够吸气力量是患者另一个常见的错误。不同的DPI有不同的装置阻力,通常用吸气使装置内产生 4 kPa 压降(pressure drop)的气流速度来反映装置阻力,气流越大阻力越小。准纳器为75.2 L min−1,都保为58.8 L min−1。国内使用的装置中,思力华单剂量胶囊装置为高阻力,信必可都保为中/高阻力,舒利迭准纳器为中阻力装置。不同阻力的吸入装置,达到吸气力量后药物粉末的解聚相同。单剂量胶囊的 DPI 为高阻力装置,需要较大的吸入力量。但是高阻力的 DPI 往往比较低阻力的 DPI 肺沉积率更高。

   每种DPI 都有一个最小阈值的吸入力量(吸气压),低于最小阈值时药物的解聚效应低下,导致喷射剂量减少,MMAD 高,细颗粒比例 (FPF)少,药物效果显著下降,甚至无效。都保(Turbuhaler)最小吸气流量约为 30 L·min -1,最佳流量约为 60 L·min -1。 准纳器(Diskus)的内阻力稍小于都保,但是最小和最佳吸气流量与都保相似[2]。一些COPD 患者和学龄前儿童哮喘可能难以有效地使用DPI 装置,在急性加重期间尤为明显。研究表明,基础肺功能(FVC,FEV1)与吸入流速无显著相关性,不能预测患者是否可以有效地使用DPI。各种DPI产品也没有提供检测最佳吸气模式的工具。国外采用DPI模拟器测定吸气峰流速 (PIFR)来判断患者是否适合使用DPI [6],但它的预测作用仍有一些争议[7]
 
   3、软雾吸入器(SMI)  能倍乐(Respimat)是唯一的软雾吸入装置。因为SMI喷出的药物气雾速度非常慢,被称为“软雾”。能倍乐装填的药物是噻托溴铵。在德国还有非诺特罗和异丙托溴铵的复发制剂。能倍乐吸入器不像pMDI那样使用推进剂,而是靠弹簧赋予的机械能通过一个极细的喷嘴系统产生一种超细颗粒,而且移动缓慢的气溶胶软雾,减小对手口协调的要求,肺部沉积率可以高达57.1%[8] 。因为SMI对手口协调要求低,便于使用,很适合老年患者使用。使用SMI应该用缓慢而深的吸气和长时间的屏气来达到更多的肺内药物沉积。

   噻托嗅胺-SMI肺内沉积率高,使用剂量更小,5μg噻托嗅胺-SMI与18μg噻托嗅胺-DPI的剂量相当。此外,DPI吸入的药物在大气道沉积较多,经SMI吸入的药物则更均匀的分布在整个大小气道[8]

   4、储雾罐  是与 pMDI 一起使用的附加配件。储雾罐增加 pMDI 和口咽之间的距离,克服了喷药与呼吸的协调问题,从而减少口咽沉积,增加药物在肺内沉积。使用ICS吸入时使用储雾罐可以减少口咽部的沉积,改善口咽部的副作用。但仍需要在吸入 ICS 后漱口。

   储雾罐主要缺点是体积较大,不便于携带。另一个可能的缺点是储雾罐的塑料壁上有静电荷积聚,这种静电荷吸附药物气溶胶颗粒。由于储雾罐使用时间长,需要定期清洁,建议用低浓度的洗碗液清洗,通过这种方式,还可以减少储雾罐塑料壁的静电荷,减少药物的吸附。


   使用要领


   1) 建议婴儿和儿童以及协调性差或使用吸入器技术不佳的患者将储雾罐与pMDI 一起使用。
   2) 在使用 pMDI 的ICS时使用储雾罐,可以增加药物的肺内沉积,减少口咽部副作用。
   3) 每次吸入前只应将一剂药物喷入储雾罐中,随后立即吸气,不要延迟。
   4) 建议患者在吸入ICS后漱口,即使使用储雾罐也是如此。
   5) 指导患者和护理人员定期清洁储雾罐。

   临床医师在给患者处方吸入药物时,对吸入装置的考虑要点如下:手动-吸入协调性差的患者包括老年患者和学龄前儿童可选择pMDI加储雾罐,SMI或DPI;吸气力量差达不到DPI最低吸气阈值(30 L·min -1)要求的患者则应考虑用pMDI-HFA或软雾吸入器,如果患者手动-吸气协调性也差,则可以pMDI加储雾罐吸入。对吸气力量好,手动-吸气协调都没有问题的患者,则DPI和pMDI都可以选用。
 
参考文献
1.Laube BL, Janssens HM, de Jongh FHC, et al. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. Eur Respir J,2011 37: 1308-1417; DOI: 10.1183/09031936.00166410
2.de Boer AH, Gjaltema D, Hagedoorn P et al. Can ‘extrafine’ dry powder aerosols improve lung deposition? Eur J Pharm Biopharm,2015, 96:143-151
3. Farkas A, Jókay A, Balásházy I,et al. Numerical simulation of emitted particle characteristics and airway deposition distribution of Symbicort(®) Turbuhaler(®) dry powder fixed combination aerosol drug, Eur J Pharm Sci, 2016;93:371-9. doi: 10.1016/j.ejps.2016.08.036. 
4.Jókay A, Farkas A, Füri P, et al.Computer modeling of airway deposition distribution of Foster(®) NEXThaler(®) and Seretide(®) Diskus(®) dry powder combination drugs,Eur J Pharm Sci,2016;88:2108.doi:10.1016/j.ejps.2016.03.008
5.Cedric Van Holsbeke, et al. Use of functional respiratory imaging to characterize the effect of inhalation profile and particle size on lung deposition of inhaled corticosteroid/long-acting β2-agonists delivered via a pressurized metered-dose inhaler,Ther Adv Respir Dis. 2018; 12: 1753466618760948.
6. Molimard M, Raherison C, Lignot M, et al. Assessment of handling of inhaler devices in real life: an observational study in 3811 patients in primary care. J Aerosol Med 2003; 16: 249–254.
7. Clark AR, Weers JG, Dhand R, The Confusing World of Dry Powder Inhalers: It Is All About Inspiratory Pressures, Not Inspiratory Flow Rates, J Aerosol Med Pulm Drug Deliv , 2020;33(1):1-11.  doi: 10.1089/jamp.2019.1556
8. Iwanaga T, Tohda Y, Nakamura S,et al.The Respimat ® Soft Mist Inhaler: Implications of Drug Delivery Characteristics for Patients. Clin Drug Investig,  2019;39(11):1021-1030. doi: 10.1007/s40261-019-00835-z





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