FeNO可以作为重度哮喘T2炎症有效生物标记物
2021/07/07
许懋升 李博厚 赵海金
南方医科大学南方医院 510515
1993年最先报道哮喘患者呼出气中一氧化氮(NO)水平增高，随后越来越多研究关注FENO在哮喘的应用。研究表明，哮喘主要以2型（T2）炎症作为表现型，T2因子如白细胞介素(IL)-4和IL-13在支气管气道高反应性、粘液分泌和杯状细胞增生，Th2型极化以及过敏性和嗜酸粒细胞性炎症中发挥重要作用。FeNO主要由气道上皮细胞在T2介质诱导下产生，可以反映T2细胞因子的效应，因此被视为T2气道炎症的生物标志物。自2011年美国胸科协会（ATS）发布FENO临床应用指南以来，FeNO检测因其简单，客观，已被推荐用于哮喘诊断、嗜酸性粒细胞性气道炎症评估、糖皮质激素的治疗反应性评估及预后判断，且提示具有重要的价值。南方医科大学南方医院 510515
此后，有越来越多的数据为FeNO的临床效用提供支持，特别是在更重度的哮喘。在近期《柳叶刀呼吸病学》中，两项研究重点探讨了FeNO如何评估重度哮喘的急性加重风险，以及如何在重度哮喘患者急性加重期间检测嗜酸性粒细胞性炎症，这给临床带来很好的提示。
在第一项研究中，Busse W及其同事纳入了3期LIBERTY ASTHMA QUEST重度哮喘研究中安慰剂组的参与者，包括620名使用中高剂量吸入性糖皮质激素的哮喘患者，主要标准包括慢性气流阻塞、前一年重度急性加重次数≥1和哮喘只部分控制。在后一年中，与基线FeNO＜25 ppb的患者相比，基线FeNO为25 ~ 50 ppb和≥50 ppb的患者急性加重率分别高出其1.33倍和1.54倍。这种风险独立于其他危险因素，如吸烟史、既往重度急性加重、使用支气管扩张剂后的FEV1、哮喘控制问卷得分和血嗜酸性粒细胞计数。此外，当结合血嗜酸性粒细胞计数时，基线 FeNO水平 ≥25 ppb 、血嗜酸性粒细胞计数≥150 个/μL 、既往急性加重次数 ≥2的患者，急性加重的风险更高，其急性加重率比FeNO <25 ppb、血嗜酸性粒细胞计数<150 个/μL、既往急性加重1次的患者高出3.62倍，这支持FeNO和血嗜酸性粒细胞计数作为急性加重风险的两个独立预测因子。遗憾的是，该研究没有调查患者上一年急性加重率。此外，在这项时长1年的研究中，也没有提及FeNO的重复测量值。
Busse W等研究评估了抗IL -4受体α亚基抗体dupilumab的疗效，dupilumab有阻断T2细胞因子如IL-4和IL-13的作用。在入组的631名接受dupilumab治疗 (每2周200mg)的哮喘患者中，FeNO为25~50 ppb的患者与FeNO为<25 ppb的患者相比，哮喘急性加重的相对风险降低了50%。因此，FeNO除了作为急性加重风险的生物标志物，也可能是一个预测dupilumab生物靶向治疗反应的有效生物标志物。
在第二项研究中， McDowell P 和其同事评估了FeNO测量，在使用抗IL-5抗体-美泊利单抗治疗的重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者急性加重期间的潜在效用。根据痰嗜酸性粒细胞计数高(≥2%)或低(<2%)将急性加重分为两组，FeNO水平区分高和低水平组：痰嗜酸性粒细胞高联合FeNO水平高(≥50 ppb)，痰嗜酸性粒细胞低组联合FeNO水平低(≤20 ppb)。与FEV1更低、痰嗜酸性粒细胞计数高联合FeNO水平高组相比，FeNO水平低组的特点是气流阻塞更轻、血嗜酸性粒细胞计数更低、血清CRP浓度高、痰中性粒细胞计数高。因此，FeNO水平低组的急性发作可能是由细菌或病毒感染引起的(50%的患者接受了抗生素治疗，而在FeNO水平高组为19%)，而FeNO水平高组的急性加重可能是由T2炎症引起的。FeNO为 25~ 50 ppb的中间组同时包括低和高嗜酸粒细胞性炎症的患者，该组可能需要评估血嗜酸性粒细胞计数来帮助确定T2炎症的存在。
虽然这些FeNO数据是从使用美泊利单抗治疗的重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者中获得的，但它们可能也对未使用生物治疗的急性加重有价值。一项研究显示：住院治疗急性加重期间使用痰粒细胞计数来区分2型和非2型炎症，聚类分析显示主要是嗜酸性粒细胞或中性粒细胞，但该研究没有测量FeNO。未来应进行研究以确定在哮喘急性加重期间FeNO测量的效用，因为它可以带来更针对性的治疗。
近期AJRCCM在重度哮喘报道了一类持续高水平FENO的激素耐受的T2炎症内因型，这也为哮喘精准治疗提供新的思路。
目前的指南建议使用FeNO作为确诊哮喘的辅助手段，并作为持续哮喘监测和管理策略的一部分，如用于判断对吸入糖皮质激素治疗和目前可用的生物治疗的反应。2014年，欧洲呼吸协会-美国胸科协会重度哮喘指南建议FeNO不应该被用于指导成人或儿童重度哮喘的治疗，但最近指南做了更新，认可FeNO在识别2型生物靶向制剂应答的效用，与2019年GINA指南中对重度哮喘的描述一致。另一方面，美国国家心肺血液研究所专家工作组的哮喘指南不建议单独使用FeNO来评估哮喘控制，预测或评估急性加重的频率。这一建议可能针对的是轻度-中度哮喘患者， FeNO水平不能识别这些患者中处于重度急性加重风险中的患者。
正如这些近期研究所强调，是时候重新考虑利用FeNO作为T2炎症生物标志物的效用，应重视把FENO检测作为精准医学的手段，应用于重度哮喘稳定期和不稳定期的管理。
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