哮喘炎症效应细胞与重塑
2021/03/15
王文巧
中日友好医院呼吸与危重症医学科 100029
中日友好医院呼吸与危重症医学科 100029
在健康人气道中，免疫细胞、上皮和宿主免疫反应处于正常平衡状态。哮喘中气道炎症反应了这种平衡的扭曲，并通过多种效应因子和靶元件的复杂的相互作用实现。
肥大细胞
肥大细胞在介导哮喘急性反应中起到关键作用。经典途径认为肥大细胞活化发生于抗原与FcεR1结合、抗原特异性IgE结合之后。肥大细胞也可能经过其他机制被活化，包括补体受体的活化，FcγR1，以及通过TLRs[1]。其他肥大细胞活化的新机制与IgE无关，通过S100A12蛋白和CD200R3/CD200R受体活化。但是IL-1细胞因子家族的成员之一IL-33即使在没有FcεR1活化的情况下也被证明具有活化肥大细胞的能力[2-6]。
TNF-α在肥大细胞细胞中预先合成，哮喘气道反应中释放。在动物模型及离体模型中，肥大细胞产生的TNF-α在过敏原刺激后促进抗原及Th17细胞依赖的中性粒细胞增殖，并诱导树突状细胞迁移[7,8]。在小鼠细胞培养试验中，树突状细胞诱导CD4+T细胞迁移，但是仅在Treg中下调FcεR1表达；活化的Treg抑制肥大细胞中FcεR1的表达。这提示肥大细胞与Treg在调控IgE介导的应答中存在双向交互作用[9]。肥大细胞在抗原递呈中的作用也被如下近期观察研究现象所阐述：IgE特异性抗原刺激后的肥大细胞出现了FcεR1交联，此现象可促进凋亡。这些死亡的肥大细胞被树突状细胞吞噬，并且这些加入的抗原进行协助持续的CD4+应答[10]。
然而肥大细胞通常被认为是促进炎症反应的，并且是组织破坏的介导者，它们可能反过来协助限制气道破坏[11]。肥大细胞产生的类胰蛋白酶可以清除IgE，从而防止肥大细胞进一步活化并可能协助限制过敏性反应[12,13]。令人失望的是，一项近期关于TNF-α单克隆抗体（戈利木单抗）对严重、持续哮喘治疗干预效果的人体研究被废止，因为风险大于获益[14]。
嗜碱性粒细胞
嗜碱性粒细胞在通过FcεR1与抗原特异性IgE抗体从而触发过敏性炎症反应这一过程中起到关键性的作用[15]。嗜碱性粒细胞也驱动原始CD4+T细胞通过产生IL-4以及直接的细胞-细胞接触向Th2细胞分化[16]。小鼠试验显示在后续的活化过程在，嗜碱性粒细胞小数量的向邻近的淋巴结迁移。应用嗜碱性粒细胞FcεR1特异性单克隆抗体研究，发现嗜碱性粒细胞（而非肥大细胞）的存在是Th2细胞分化的绝对必需条件[17]。在存在CD4+细胞活化的情况下，嗜碱性粒细胞也在重复抗原暴露过程中通过IL-4和IL-6的释放增加体液免疫反应，这为B细胞增殖和抗体产生提供支持[18]。
缺乏IgG FcεR 的Fc受体的小鼠在正常发育和增殖中可对IL-3作出反应，但是存在IL-4和IL-6的产生缺陷，并且刺激向Th2分化的能力受损[19]。在培养中，嗜碱性粒细胞本身具有在FcεR1活化后释放IL-3的能力，IL-3促进IL-13释放，提示IL-3自分泌功能在上调嗜碱性粒细胞应答方面的作用。
树突状细胞
肺树突状细胞是具有快速迁移至引流淋巴结能力的潜在的抗原递呈细胞，提示其在触发抗空气来源抗原的免疫应答中固有性的作用。因此，树突状细胞可能对随后的T细胞应答有指令作用。两类主要的树突状细胞已被描述，基于CD11c表达，髓系树突状细胞（CD11c+）是促炎症反应的，对Th2敏化和继发免疫应答均有至关重要的作用，以产生IL-12为特征。相比之下，淋巴系树突状细胞（CD11c-）在免疫耐受的介导中发挥作用，防止针对无害抗原的炎症反应，主要产生干扰素-γ。活化时，淋巴系树突状细胞翻转多肽——主要组织相容性抗原复合物2，导致它们在外界抗原递呈中失去作用，但在活化后以持续的方式递呈自身抗原和病毒抗原中仍有效[20]。因此，在过敏和哮喘的调节中，淋巴系树突状细胞和髓系树突状细胞可能发挥相反/平衡的角色。
T淋巴细胞
哮喘最基本的问题被认为是正常Th1/Th2平衡的打破，一个假说由此出现。尽管这个假说的内容仍然是有用的，哮喘中其他T细胞亚群的出现提示这个假说过于简单化。Th17细胞是CD4+细胞的亚群，以产生IL-17A,IL-17F,IL-22，TNF-α和IL-21，并且表达转录因子RORγt[21]。近期，Th17细胞已从哮喘患者的活检标本中分离得到[22]。
IL-17介导了不同种类细胞中一系列促炎因子和趋化因子的释放[21]。它与气道中性粒细胞增多相关，并且它在哮喘气道中的存在与增加的疾病严重程度相关。在哮喘的小鼠模型中，IL-23与Th17细胞增强了抗原诱导的气道嗜酸性粒细胞与中性粒细胞的招募，肥大细胞产生的TNF被证实可在抗原攻击后促进Th17介导的气道中性粒细胞反应[23,24]。
Treg细胞在自身耐受与调节免疫反应起到重要作用。Th17与Treg细胞具有相反的作用，分别是促炎与抗炎。实验数据提示维甲酸抑制Th17细胞分化，促进Treg增殖[25,26]。进一步的研究使得上述认识更进一步，并阐明Treg与Th17细胞的相互发生，在转化生长因子（TGF）-β单独作用时促进Treg应答，TGF-β与IL-6联合则促进Th17应答[26,27]。Treg与Th17细胞之间相似的相互作用，与RORγt和FoxP3的相对水平有关，FoxP3减弱了RORγt的功能，也同样得到证实[28]。
恒定型自然杀伤（NK）T细胞产生大量Th1和Th2细胞因子，因此增强了树突状细胞，NK-T细胞，B细胞和恒定型T细胞亚群。最初的研究提示了恒定型NK-T细胞在哮喘病理生理发生过程中的潜在作用[29]。然而晚些的研究扰乱了这种观点[30,31]。此外，也有报道称单独的NK-T细胞或者与记忆CD8+T淋巴细胞联合均不足以在小鼠中诱导过敏性气道炎症，而且它们的存在并非过敏性气道炎症发展的先决条件。恒定型自然杀伤所起的作用本质因此被结论性的进行了阐述。
嗜酸性粒细胞
嗜酸性粒细胞在引起哮喘的病理生理过程中所起到的准确的作用至今仍有争议。根据气道是否存在嗜酸性粒细胞，哮喘可被划分为嗜酸性粒细胞性哮喘及非嗜酸性粒细胞性哮喘。由此推断嗜酸性粒细胞并非是哮喘表型或者临床表现的必备条件。尽管如此，降低痰嗜酸性粒细胞的治疗措施对以上两种形式的哮喘均有效[32]。
IL-5在嗜酸性粒细胞分化的调控以及嗜酸性粒细胞的存活上起到关键的作用。因此，逻辑上讲针对IL-5的靶向治疗可能为过敏性哮喘的治疗策略。事实上，抗IL-5疗法已经被证实在高嗜酸粒细胞综合征中具有临床效能[33]。在哮喘病人中，可以显著降低血中嗜酸性粒细胞的IL-5单克隆抗体，仅仅能部分消除肺嗜酸性粒细胞反应，因此对临床表现仅有轻微的影响[34,35]。更多近期的针对反复的嗜酸性粒细胞性哮喘研究已经证实抗IL-5单克隆抗体（美泊利单抗）具有降低血和痰中嗜酸性粒细胞水平、减少急性发作次数、易化口服糖皮质激素减量的效能[36,37]。这些结果暗示只是在哮喘的一部分亚群中，嗜酸性粒细胞是持续哮喘和严重急性加重的重要的效应细胞。
中性粒细胞
在哮喘急性、严重加重发作中，气道中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞数目增加，中性粒细胞增加的比率高于嗜酸性粒细胞增加的比率。吸入糖皮质激素减少了气道嗜酸性粒细胞，但是增加了气道中性粒细胞，增强了中性粒细胞趋化因子IL-8的表达，IL-8与哮喘失控相关[38]。长期以来，人们对在哮喘气道与COPD气道之间的相似性与不同点的研究一直很有兴趣。一项近期发表的研究描述了在中至重度哮喘病人痰液中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子水平升高；在 COPD病人的痰液中，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子水平也升高，但与疾病的严重程度无关[39]。因此，似乎气道中性粒细胞的增加对哮喘有重要的临床提示。
参考文献
1. Nigo Y I , Yamashita M , Hirahara K , et al. Regulation of allergic airway inflammation through Toll-like receptor 4-mediated modification of mast cell function[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 103(7):2286-2291.
2. Yang Z , Yan W X , Cai H , et al. S100A12 provokes mast cell activation: A potential amplification pathway in asthma and innate immunity[J]. Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2007, 119(1):106-114.
3. Kojima T , Obata K , Mukai K , et al. Mast Cells and Basophils Are Selectively Activated In Vitro and In Vivo through CD200R3 in an IgE-Independent Manner[J]. Journal of Immunology, 2007, 179(10):7093-100.
4. L, H, Ho, et al. IL-33 induces IL-13 production by mouse mast cells independently of IgE-Fc RI signals[J]. Journal of Leukocyte Biology, 2007.
5. Iikura M , Suto H , Kajiwara N , et al. IL-33 can promote survival, adhesion and cytokine production in human mast cells[J]. Laboratory Investigation, 2007, 87(10):971-978.
6. Allakhverdi Z , Smith D E , Comeau M R , et al. Cutting Edge: The ST2 Ligand IL-33 Potently Activates and Drives Maturation of Human Mast Cells[J]. Journal of Immunology, 2007, 179(4):2051-2054.
7. Susumu, Nakae, Hajime, et al. Mast cell-derived TNF can promote Th17 cell-dependent neutrophil recruitment in ovalbumin-challenged OTII mice.[J]. Blood, 2007.
8. Suto H , Nakae S , Kakurai M , et al. Mast cell-associated TNF promotes dendritic cell migration.[J]. The Journal of Immunology, 2006.
9. Kashyap M , Thornton A M , Norton S K , et al. Cutting Edge: CD4 T Cell-Mast Cell Interactions Alter IgE Receptor Expression and Signaling[J]. Journal of Immunology, 2008, 180(4):2039-43.
10. Kambayashi T , Baranski J D , Baker R G , et al. Indirect involvement of allergen-captured mast cells in antigen presentation[J]. Blood, 2007, 111(3):1489-96.
11. Kalesnikoff J , Galli S J . New developments in mast cell biology.[J]. Nature Immunology, 2008, 9(11):1215-1223.
12. Schneider, Lars, A, et al. Molecular mechanism of mast cell\u2013mediated innate defense against endothelin and snake venom sarafotoxin[J]. The Journal of Experimental Medicine, 2007, 204(11):2629-2639.
13. Rauter I, Krauth MT, Westritschnig K, et al . Mast cell–derived proteases control allergic inflammation through cleavage of IgE[J]. Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2008, 121(1):197-202.
14. Wenzel S E , Barnes P J , Bleecker E R , et al. A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study of Tumor Necrosis Factor Blockade in Severe Persistent Asthma[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2009, 179(7):549-558.
15. Obata K, Mukai K, Tsujimura Y, et al. Basophils are essential initiators of a novel type of chronic allergic inflammation[J]. Blood. 2007 ; 110 ( 3 ): 913 - 920 .
16. Oh K , Shen T , Gros G L , et al. Induction of Th2 type immunity in a mouse system reveals a novel immunoregulatory role of basophils[J]. Blood, 2007, 109(7):2921-7.
17. Sokol C L , Barton G M , Farr A G , et al. A mechanism for the initiation of allergen-induced T helper type 2 responses[J]. Nature Immunology, 2008, 9(3):310-318.
18. Denzel A , Maus U A , Gomez M R , et al. Basophils enhance immunological memory responses.[J]. Nature Immunology, 2008, 9(7):733-742.
19. Hida S , Yamasaki S , Sakamoto Y , et al. Fc receptor gamma-chain, a constitutive component of the IL-3 receptor, is required for IL-3-induced IL-4 production in basophils.[J]. Nature Immunology, 2009, 10(2):214-222.
20. Young L J , Wilson N S , Schnorrer P , et al. Differential MHC class II synthesis and ubiquitination confers distinct antigen-presenting properties on conventional and plasmacytoid dendritic cells[J]. Nature Immunology, 2008, 9(11):1244.
21. Miossec, Pierre, Korn, et al. Interleukin-17 and Type 17 Helper T Cells.[J]. New England Journal of Medicine, 2009.
22. Jérme Pène, Chevalier S , Preisser L , et al. Chronically Inflamed Human Tissues Are Infiltrated by Highly Differentiated Th17 Lymphocytes[J]. The Journal of Immunology, 2008, 180(11):7423-7430.
23. Susumu, Nakae, Hajime, et al. Mast cell-derived TNF can promote Th17 cell-dependent neutrophil recruitment in ovalbumin-challenged OTII mice.[J]. Blood, 2007.
24. Wakashin H , Hirose K , Maezawa Y , et al. IL-23 and Th17 cells enhance Th2-cell-mediated eosinophilic airway inflammation in mice.[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2008, 178(10):1023-1032.
25. Mucida D , Park Y , Kim G , et al. Reciprocal TH17 and Regulatory T Cell Differentiation Mediated by Retinoic Acid[J]. Science, 2007, 317(5835):256-260.
26. Xiao S , Jin H , Korn T , et al. Retinoic Acid Increases Foxp3+ Regulatory T Cells and Inhibits Development of Th17 Cells by Enhancing TGF-?-Driven Smad3 Signaling and Inhibiting IL-6 and IL-23 Receptor Expression[J]. Journal of Immunology, 2008, 181(4):2277-2284.
27. Estelle, Bettelli, Yijun, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells[J]. Nature, 2006.
28. Zhou L , Lopes J E , Chong M M , et al. TGF-beta-induced Foxp3 inhibits T(H)17 cell differentiation by antagonizing RORgammat function.[J]. Nature, 2008, 453(7192):236-40.
29. Akbari O , Faul J L , Hoyte E G , et al. CD4+ invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial asthma.[J]. N Engl J Med, 2006, 354(11):1117-1129.
30. Thomas S Y , Lilly C M , Luster A D . Invariant Natural Killer T Cells in Bronchial Asthma[J]. New England Journal of Medicine, 2006, 354(24):2613-2616.
31. Vijayanand P , Seumois, G , Pickard C , et al. Invariant natural killer T cells in asthma and chronic obstructive pulmonary disease[J]. New England Journal of Medicine, 2007, 356(14):1410-22.
32. Jayaram, L. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations[J]. European Respiratory Journal, 2006, 27(3):483-94.
33. Rothenberg M E , Klion A D , Roufosse F E , et al. Treatment of Patients with the Hypereosinophilic Syndrome with Mepolizumab[J]. New England Journal of Medicine, 2008, 358(12):1215-1228.
34. Flood-Page P , Swenson C , Faiferman I , et al. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma.[J]. Chinese Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2008, 176(11):1062.
35. Flood-Page P T , Menzies-Gow A N , Kay A B , et al. Eosinophil's role remains uncertain as anti-interleukin-5 only partially depletes numbers in asthmatic airway.[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167(2):199-204.
36. Haldar, Pranabashis, Brightling, et al. Mepolizumab and Exacerbations of Refractory Eosinophilic Asthma.[J]. New England Journal of Medicine, 2009.
37. Nair P , Pizzichini M M M , Kjarsgaard M , et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia.[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(10):985-993.
38. Kittipong Maneechotesuwan, Sarah Essilfie-Quaye, Sergei A. Kharitonov, Ian M. Adcock, and Peter J. Barnes. Loss of control of asthma following inhaled corticosteroid withdrawal is associated with increased sputum interleukin-8 and neutrophils.[J]. Chest, 2007, 132(1):98-105.
39. Saha S , Doe C , Mistry V , et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor expression in induced sputum and bronchial mucosa in asthma and COPD[J]. Thorax, 2009.
上一篇：
哮喘患者是新冠肺炎的易感人群吗？
下一篇：
新冠肺炎疫苗的研发现状和面临的挑战
