美伯利单抗治疗重度嗜酸粒细胞哮喘合并嗜酸粒细胞性胃肠炎一例
2020/05/14
摘要
背景：美伯利单抗（Mepolizumab，MEP）是首个被批准用于治疗严重难治性嗜酸性粒细胞哮喘的抗白细胞介素（IL）-5附加治疗的药物。
案例介绍：作者报告一位49岁的女性患者，她患有因服用阿司匹林加重性呼吸系统疾病（AERD）、慢性鼻-鼻窦炎、鼻息肉病及嗜酸性粒细胞性胃肠炎，成功地接受了MEP治疗。在治疗过程中，一些实验室和临床项目得到改善；此外，MEP证明可以有效减少类固醇的使用。
结论：该病例支持，类似于哮喘的嗜酸性粒细胞炎症，MEP对其它相关的嗜酸性粒细胞炎症同样有效，这为疾病治疗提供了新的方法。
背景：阿司匹林加重性呼吸系统疾病（AERD）的特征是慢性嗜酸性鼻息肉、哮喘和对环氧合酶（COX）1抑制的气道反应，影响约1.9%的欧洲人口[1]。嗜酸性粒细胞性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis ，EG）是一种罕见的原发性嗜酸性胃肠道疾病（EGID），病因不明，其特征是在胃和肠粘膜的组织病理学检查中有明显的嗜酸性粒细胞浸润。
据估计，EG总患病率为5.1/10万人，发病高峰出现在30-50岁[2]。过敏反应似乎在EG的发病机制中起着关键作用，一些患者表现出与季节性过敏、食物过敏、哮喘和湿疹等疾病相关症状。
美伯利单抗（Mepolizumab，MEP）是首个被批准用于治疗严重难治性嗜酸性粒细胞哮喘的抗白细胞介素（IL）-5附加治疗药物[3]。嗜酸性粒细胞的分化、存活和活化主要受IL-5的调节，IL-5是一种与IL-5受体（IL-5R）结合的细胞因子，在哮喘的发病机制和严重程度中起关键作用[4]。最近，有病例报道了MEP联合奥马珠单抗（抗IgE单克隆抗体）成功治疗重症哮喘和急性粒细胞性哮喘。
作者在此分享一例女性患者，诊断为严重嗜酸性粒细胞哮喘、AERD合并EG，并成功使用MEP治疗的案例。
案例介绍
女性，49岁
主诉：复发性非血性水样便伴腹痛10年。
治疗经过：2015年就诊，无胃肠道疾病家族史。5年前进行的回肠结肠镜检查（未活检）是正常的，当时考虑诊断肠易激综合征，予对症治疗，未显示明显的临床效果。患者曾因为鼻息肉复发多次进行鼻内窥镜手术（ESS），合并有阿斯匹林加重性呼吸系统疾病（AERD）和频繁发作的严重的嗜酸性粒细胞哮喘，需要短期口服糖皮质激素治疗。多年来，口服糖皮质激素似乎也能完全缓解胃肠道症状，但在中断激素时胃肠症状容易复发。因此，患者反复使用糖皮质激素治疗，已经产生依赖性和一些副作用。
入院时，主诉腹泻，呈水样便（每天5-6次大便），伴有腹痛。生命体征是：SpO2 95%（室内空气），温度35.8°C，心率100 次/分，呼吸频率18次/分，血压108/60 mmHg。
体格检查：仅有肠鸣音完整的胃中段轻度压痛。未发现器官肿大。腹痛视觉模拟量表（VAS）评分为中/重度（60分）。
实验室检查和评估：除外周血嗜酸性粒细胞升高（0.38××109/L）外，实验室检查无明显变化。粪便中寄生虫、细菌和艰难梭菌感染均为阴性。肺功能检查显示第一秒用力呼气量（FEV1）为63%（预测值），哮喘控制测试（ACT）评分为13分，鼻腔功能检查（SNOT-22）评分为93分，Lund-Mackay（LM）评分为20分。基线平均OCS剂量为每天15毫克强的松。上一年发生四次需要激素治疗的哮喘急性加重。
回肠结肠镜检查显示，除了直肠中的小息肉（2毫米）被切除外，每个被探测段的粘膜都是正常的。取材于正常粘膜的活检显示固有层有重要的浆细胞和粒细胞浸润，以嗜酸性粒细胞为主（图1a，b）。
此外，胃镜检查未发现明显的发现，但在胃窦采集的活检标本显示浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润破坏腺体结构（图1c）。
根据疾病的免疫发病机制，为了减少口服糖皮质激素使用，作者于2017年开始使用标准剂量每4周100毫克的皮下MEP治疗，采用严重嗜酸性粒细胞哮喘方案。正如预期，第一次给药后，患者血嗜酸性粒细胞数量减少，在接下来的48周内变得越来越低（30个/mm3）。3个月后，患者的鼻窦炎、呼吸系统和胃肠道症状得到明显改善。在6个月和12个月时对FEV1和SNOT-22进行评估，显示出整体改善（分别为75%和95%；51和21）。ACT评分提高到23分。第12个月时，LM评分降至8分。3个月后，腹痛的VAS评分降至20分。因此患者逐渐将所有口服糖皮质激素撤退。6个月后，患者在未使用糖皮质激素情况下达到临床缓解，大便频率为1-2次/天，大便正常，腹痛完全缓解。BMI（体重指数）从28下降到23，在治疗的第一年直到最后一次随访评估（24个月）没有哮喘发作。
为了获得新的活检标本，重复内窥镜检查，结果显示嗜酸性粒细胞炎症明显缓解，腺体正常，既无反应性高色素改变，也无粘蛋白耗竭（图1d-f）。
在MEP治疗后12个月评估嗜碱性粒细胞的活化，通过检测表面分子CD203c、CD63和CD125表达，显示细胞活化百分率降低[7]。在基线和治疗3、6和12个月后测量血清IL-5水平（灵敏度：0.29 pg/ml）。血清IL-5在基线时是测不出来，并且如Pouliquen et al 2015年报导的那样在6个月时呈高峰增加[8]。
讨论：本例患者患有AERD、慢性鼻-鼻窦炎、鼻息肉和EG，经MEP成功治疗，支持了最近的文献资料，这些资料显示：新的生物制剂在哮喘以外的嗜酸性粒细胞疾病中可能是有用的。在治疗过程中，一些实验室和临床项目得到改善；此外，MEP被证明是一种有用的糖皮质激素“节约剂”(Sparing agent)。至于AERD，有趣的是，目前，经过2年的治疗，患者嗅觉缺失（SNOT-22的问题21）和鼻塞（SNOT-22的问题22）的症状评分显著降低。此外，该患者经MEP治疗后的鼻部症状缓解和CT影像学改善也非常显著，并证实了更新的文献资料[9]。
结论：本病例提示MEP可有效治疗哮喘以外的嗜酸性粒细胞疾病，即EG和AERD。显然需要长期的观察和进一步的研究来更好地确定这些疾病的治疗方法，观察不同病例伴有不同合并症，将有助于确定其治疗的计划、药物剂量、持续时间等。
专家点评：
本病例[10]为美伯利单抗（MEP）应用于严重嗜酸粒细胞哮喘及肺部以外的嗜酸性粒细胞相关疾病提供了新的支持。
MEP是一种针对IL-5的人源化单克隆抗体（IgG1，Kappa，mAb），美泊利单抗可阻止IL-5与嗜酸性粒细胞上的IL-5受体复合物的α链结合，从而抑制IL-5信号通路，抑制外周血和组织中嗜酸性粒细胞的信号和过表达，及其介导的免疫炎症反应。美国FDA推荐美泊利单抗作为附加维持治疗的药物，用于治疗18岁及以上的严重嗜酸细胞性哮喘患者。此类患者确诊为重度哮喘，且治疗开始时血嗜酸细胞≥150cells/μL，或者过去12个月内血嗜酸细胞≥300cells/μL。
近期一项真实世界研究[11]证明MEP治疗严重嗜酸粒细胞的有效性和安全性，且证明这不受IgE水平和过敏状态的影响。另一项研究[12]同样证明了MEP治疗哮喘的有效性，同时发现合并鼻息肉、更低的BMI及更低口服激素维持剂量预示更好的治疗效果。研究同样提示在MEP治疗时，吸入激素治疗依从性降低会增加每年哮喘的发作频率和口服激素的使用[13]。
MEP在哮喘以外的嗜酸性粒细胞相关疾病中研究非常有限，主要疾病包括嗜酸粒细胞食管炎、嗜酸粒细胞胃肠炎、鼻息肉和多发性嗜酸性肉芽肿（EGPA）[14]。更多的研究证据来自于这些疾病同时伴有严重嗜酸粒细胞哮喘，现有临床报道多数显示有效[15]。未来需要更多的实验和临床证据来阐明MEP在重症哮喘以外疾病治疗的原理、疗效及适应证。
参考文献
1. Cortellini G, Caruso C, Romano A. Aspirin challenge and desensitization: how, when and why. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2017;17(4):247–54.
2. Pineton de Chambrun G, et al. Diagnosis, natural history and treatment of eosinophilic enteritis: a review. Curr Gastroenterol Rep. 2018;20(8):37.
3. Lombardi C, et al. Analysis of the drop-out rate in patients receiving mepolizumab for severe asthma in real life. Pulm Pharmacol Ther. 2019;54:87–9.
4. Potaczek DP, et al. Epigenetics and allergy: from basic mechanisms to clinical applications. Epigenomics. 2017;9(4):539–71.
5. Han D, Lee JK. Severe asthma with eosinophilic gastroenteritis effectively managed by mepolizumab and omalizumab. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121(6):742–3.
6. Kurosawa M, et al. Favorable clinical efficacy of mepolizumab on the upper and lower airways in severe eosinophilic asthma: a 48-week pilot study. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2019;51(5):213–21.
7. Suzuki Y, et al. Airway basophils are increased and activated in eosinophilic asthma. Allergy. 2017;72(10):1532–9.
8. Pouliquen IJ, et al. Characterization of the relationship between dose and blood eosinophil response following subcutaneous administration of mepolizumab. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015;53(12):1015–27.
9. Hagin D, et al. Mepolizumab for the treatment of aspirin-exacerbated respiratory disease associated with coronary spasm. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(3):1076–7.
10. Caruso C, Colantuono S, Pugliese D,et al.Severe eosinophilic asthma and aspirin-exacerbated respiratory disease associated to eosinophilic gastroenteritis treated with mepolizumab: a case report.Allergy Asthma Clin Immunol. 2020 Apr 22;16:27. doi: 10.1186/s13223-020-00423-3.
11. Pelaia C, Crimi C, Pelaia G, et al.Real-life evaluation of mepolizumab efficacy in patients with severe eosinophilic asthma, according to atopic trait and allergic phenotype.Clin Exp Allergy. 2020 Apr 29. doi: 10.1111/cea.13613. [Epub ahead of print]
12.Kavanagh JE, d'Ancona G, Elstad M, et al.Real-World Effectiveness and the Characteristics of a 'Super-Responder' to Mepolizumab in Severe Eosinophilic Asthma.Chest. 2020 Apr 7. pii: S0012-3692(20)30574-2. doi: 10.1016/j.chest.2020.03.042. [Epub ahead of print]
13. d'Ancona G, Kavanagh J, Roxas C,et al. Adherence to Inhaled Corticosteroids and Clinical Outcomes in Mepolizumab Therapy for SevereAsthma..Eur Respir J. 2020 Feb 20. pii: 1902259
14. Pradhan RR1, Nepal G1, Mandal S. Safety and Efficacy of Mepolizumab in Patients with Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis.Pulm Med. 2019 Mar 3;2019:4376380. doi: 10.1155/2019/4376380. eCollection 2019.
15. Howarth P, Chupp G, Nelsen LM, et al.Severe eosinophilic asthma with nasal polyposis: A phenotype for improved sinonasal and asthma outcomes with mepolizumab therapy.J Allergy Clin Immunol. 2020 Feb 19. pii: S0091-6749(20)30194-9. doi: 10.1016/j.jaci.2020.02.002. [Epub ahead of print]
(赵文驱 赵海金 蔡绍曦)
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