PI3K-δ 通过控制内质网膜功能调节真菌诱导的过敏性气道炎症
2019/12/03
背景与目的：磷酸肌醇3激酶（PI3K）尤其是PI3Kδ和内质网（ER）应激在真菌烟曲霉（Aspergillus fumigatus，Af）诱导的难治性哮喘中起重要作用，但其机制尚不清楚。作者采用BEAS-2B人支气管上皮细胞和Af致敏性气道炎症小鼠模型进行研究。
方法：采用选择性PI3K-δ抑制剂IC87114和内质网应激抑制剂4-苯基丁酸（4-PBA）建立烟曲霉哮喘小鼠模型。通过测定IC87114和4-PBA在原代细胞、组织和疾病模型中的活性，探讨其治疗潜力。
结果：PI3K-δ抑制剂IC87114或4-PBA治疗减轻了气道炎症和气道重塑，降低了内质网应激和炎症相关的内质网过氧化，破坏了蛋白二硫异构酶（PDI）的伴侣活性。IC8114和4-PBA也逆转了ER膜流动性和渗透性的变化，并在高氧化状态下导致线粒体过度激活（即Ca2+积累），从而恢复ER和线粒体的生理状态；他们还破坏了物理接触造成的这些亚细胞器线粒体相关的内质网膜（MAM）的形成。
结论和意义：PI3K-δ和ER应激通过改变ER氧化还原状态、PDI伴侣功能、ER膜流动性和通透性，以及通过MAM的形成增强ER信号传导到线粒体，介导了Af诱导的过敏性气道炎症。因此，靶向PI3Kδ-ER轴的治疗策略可能是真菌引起的过敏性哮喘的有效治疗方法。
关键词：烟曲霉；内质网；膜流动性；PI3K；活性氧
方法：采用选择性PI3K-δ抑制剂IC87114和内质网应激抑制剂4-苯基丁酸（4-PBA）建立烟曲霉哮喘小鼠模型。通过测定IC87114和4-PBA在原代细胞、组织和疾病模型中的活性，探讨其治疗潜力。
结果：PI3K-δ抑制剂IC87114或4-PBA治疗减轻了气道炎症和气道重塑，降低了内质网应激和炎症相关的内质网过氧化，破坏了蛋白二硫异构酶（PDI）的伴侣活性。IC8114和4-PBA也逆转了ER膜流动性和渗透性的变化，并在高氧化状态下导致线粒体过度激活（即Ca2+积累），从而恢复ER和线粒体的生理状态；他们还破坏了物理接触造成的这些亚细胞器线粒体相关的内质网膜（MAM）的形成。
结论和意义：PI3K-δ和ER应激通过改变ER氧化还原状态、PDI伴侣功能、ER膜流动性和通透性，以及通过MAM的形成增强ER信号传导到线粒体，介导了Af诱导的过敏性气道炎症。因此，靶向PI3Kδ-ER轴的治疗策略可能是真菌引起的过敏性哮喘的有效治疗方法。
关键词：烟曲霉；内质网；膜流动性；PI3K；活性氧
文献来源：Lee HY,et al.PI3K-δ controls endoplasmic reticulum membrane fluidity and permeability in fungus-induced allergic inflammation.Br J Pharmacol. 2019 Nov 12. doi: 10.1111/bph.14917. [Epub ahead of print]
（南方医科大学南方医院 赵海金 蔡绍曦）
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