Dupilumab：一种治疗哮喘的新的靶向药物
2019/04/10
哮喘是一种异质性疾病，以气道炎症，支气管高反应性和支气管壁结构改变（气道重塑）为特征。其中50%-75%的患者属于而过敏性哮喘，主要由Th2淋巴细胞参与气道炎症反应。Th2淋巴细胞分泌大量的Th2衍生的细胞因子，例如IL-5，IL-4，IL-13。这些细胞因子在哮喘气道的炎症和结构变化中起重要作用。
IL-4和IL-13在哮喘病理生理学中的作用
IL-4和IL-13通过激活由IL-4受体α亚基和IL-13受体α亚基组成的异二聚体受体复合物发挥其生物学作用，其受体在B淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞等表达。IL-4、IL-13能增强气道平滑肌收缩，通过引发嗜酸性粒细胞趋化因子合成和内皮细胞粘附分子如血管细胞粘附分子-1的上调，诱导嗜酸性粒细胞的气道募集。此外，IL-13还通过增强杯状细胞增生、支气管成纤维细胞转化为肌成纤维细、胶原沉积和气道平滑肌细胞增殖来促进气道重塑。
Dupilumab的治疗作用
Dupilumab是一种完全人源化的高亲和性的单克隆抗体，是IL-4 和IL-13（ Th2 炎症关键细胞因子）双重抑制剂。主要能够抑制白细胞介素4受体（IL-4R） α亚单位，进而能够阻断由IL-4和IL-13激活的信号转导途径。国外已经完成的该药治疗哮喘的Ⅲ期临床研究，研究结果显示Dupilumab可以使哮喘患者FEV1显着改善，并增加晨间和夜间的PEF，改善哮喘ACT评分，并且减少了早晨和晚上发生的哮喘的次数和由于哮喘引起的夜间觉醒以及使用短效β2受体激动剂-沙丁胺醇的频率。Dupilumab还能够显着降低FENO值、血清IgE水平、嗜酸性粒细胞趋化因子-3和TARC（胸腺和活化调节的趋化因子）的表达。
Dupilumab的安全性和耐受性
该药的起始剂量400或600mg皮下注射，之后治疗剂量为200或300 mg，每两周一次。最新文献显示，在用dupilumab治疗期间出现了较高频率的注射部位反应。此外，一名接受dupilumab治疗的患者出现进行性皮疹，荨麻疹和水肿，需要进行非对症治疗（全身性皮质类固醇和抗组胺药），并立即中断研究治疗。一小部分患者血嗜酸性粒细胞增加与临床症状（类似嗜酸性肉芽肿性多血管炎或嗜酸性粒细胞肺炎的症状）之间的关系尚不明确。这些患者通常有全身性嗜酸性粒细胞疾病的病史，或者在出现不良事件之前经过了类固醇减量周期。前期研究Dupilumab治疗后总体的耐受性良好，但需要进行大量研究以确定其长期安全性和耐受性。目前该药物正在我国进行该药治疗哮喘的Ⅲ期临床研究。
IL-4和IL-13在哮喘病理生理学中的作用
IL-4和IL-13通过激活由IL-4受体α亚基和IL-13受体α亚基组成的异二聚体受体复合物发挥其生物学作用，其受体在B淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞等表达。IL-4、IL-13能增强气道平滑肌收缩，通过引发嗜酸性粒细胞趋化因子合成和内皮细胞粘附分子如血管细胞粘附分子-1的上调，诱导嗜酸性粒细胞的气道募集。此外，IL-13还通过增强杯状细胞增生、支气管成纤维细胞转化为肌成纤维细、胶原沉积和气道平滑肌细胞增殖来促进气道重塑。
Dupilumab的治疗作用
Dupilumab是一种完全人源化的高亲和性的单克隆抗体，是IL-4 和IL-13（ Th2 炎症关键细胞因子）双重抑制剂。主要能够抑制白细胞介素4受体（IL-4R） α亚单位，进而能够阻断由IL-4和IL-13激活的信号转导途径。国外已经完成的该药治疗哮喘的Ⅲ期临床研究，研究结果显示Dupilumab可以使哮喘患者FEV1显着改善，并增加晨间和夜间的PEF，改善哮喘ACT评分，并且减少了早晨和晚上发生的哮喘的次数和由于哮喘引起的夜间觉醒以及使用短效β2受体激动剂-沙丁胺醇的频率。Dupilumab还能够显着降低FENO值、血清IgE水平、嗜酸性粒细胞趋化因子-3和TARC（胸腺和活化调节的趋化因子）的表达。
Dupilumab的安全性和耐受性
该药的起始剂量400或600mg皮下注射，之后治疗剂量为200或300 mg，每两周一次。最新文献显示，在用dupilumab治疗期间出现了较高频率的注射部位反应。此外，一名接受dupilumab治疗的患者出现进行性皮疹，荨麻疹和水肿，需要进行非对症治疗（全身性皮质类固醇和抗组胺药），并立即中断研究治疗。一小部分患者血嗜酸性粒细胞增加与临床症状（类似嗜酸性肉芽肿性多血管炎或嗜酸性粒细胞肺炎的症状）之间的关系尚不明确。这些患者通常有全身性嗜酸性粒细胞疾病的病史，或者在出现不良事件之前经过了类固醇减量周期。前期研究Dupilumab治疗后总体的耐受性良好，但需要进行大量研究以确定其长期安全性和耐受性。目前该药物正在我国进行该药治疗哮喘的Ⅲ期临床研究。
(蒋毅 安若丽)
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