具有基因调节作用的遗传变异与二异氰酸酯诱导的哮喘相关
2018/12/10
背景：异氰酸酯是职业性哮喘的主要病因，但二异氰酸酯诱导哮喘（DA）的易感性和机制目前尚不清楚。
目标：本研究的目的是通过下一代测序（NGS）、生物信息学和功能分析来确定DA相关的功能遗传变异体。
方法：对91例DA患者进行NGS检测。对已知的DA相关单核苷酸多态性（SNP）的14个位点进行测序，并与238名未暴露受试者的数据进行比较。根据DA相关的SNP影响肺部基因调控机制的可能性对它们进行排序，得到21个优先SNP。采用电泳迁移转移法检测风险和非风险寡核苷酸来确定从A549、BEAS-2B和IMR-90肺细胞系核提取物的结合。DNA结构被克隆到pGL3启动子载体中，用于荧光素酶基因报告试验。
结果：NGS检测到130个与DA相关的风险变异体（3.1×10-6～6.21×10-4），其中129个位于非编码区。利用功能基因组数据确定的21个优先SNP位于或接近5个基因：钙粘蛋白17（CDH17；n=10）、活化转录因子3（ATF3；n=7）、序列相似性家族、成员A（FAM71A；n=2）、速激肽受体1（TACR1；n=1）、锌指和BTB结构域蛋白16（ZBTB16；n＝1）。电泳迁移转移法检测的21个变异体中检测到A549细胞中的8个等位基因依赖核蛋白结合。在荧光素酶分析中，21个SNPs中有4个在基因表达上表现出等位基因依赖性变化。通过Western blotting证实了rs147978008的DNA亲和沉淀和质谱分析显示H1组蛋白的等位依赖性结合。
结论：我们确定了5个DA相关的潜在调节SNPs。四个变异体表现出对基因调控的影响（ATF RS11571537，CDH17 RS24468 24，RS2513799和TACR1 RS228 723 1）。一个第五变体（FAM71A RS14797 800）显示非等位基因优先结合H1组蛋白。这些结果表明许多DA相关的遗传变异可能通过调节基因调控来发挥作用。
文献来源：David I. Bernstein et al. Genetic variants with gene regulatory effects are associated with diisocyanate-induced asthma J Allergy ClinImmunol 2018 July
目标：本研究的目的是通过下一代测序（NGS）、生物信息学和功能分析来确定DA相关的功能遗传变异体。
方法：对91例DA患者进行NGS检测。对已知的DA相关单核苷酸多态性（SNP）的14个位点进行测序，并与238名未暴露受试者的数据进行比较。根据DA相关的SNP影响肺部基因调控机制的可能性对它们进行排序，得到21个优先SNP。采用电泳迁移转移法检测风险和非风险寡核苷酸来确定从A549、BEAS-2B和IMR-90肺细胞系核提取物的结合。DNA结构被克隆到pGL3启动子载体中，用于荧光素酶基因报告试验。
结果：NGS检测到130个与DA相关的风险变异体（3.1×10-6～6.21×10-4），其中129个位于非编码区。利用功能基因组数据确定的21个优先SNP位于或接近5个基因：钙粘蛋白17（CDH17；n=10）、活化转录因子3（ATF3；n=7）、序列相似性家族、成员A（FAM71A；n=2）、速激肽受体1（TACR1；n=1）、锌指和BTB结构域蛋白16（ZBTB16；n＝1）。电泳迁移转移法检测的21个变异体中检测到A549细胞中的8个等位基因依赖核蛋白结合。在荧光素酶分析中，21个SNPs中有4个在基因表达上表现出等位基因依赖性变化。通过Western blotting证实了rs147978008的DNA亲和沉淀和质谱分析显示H1组蛋白的等位依赖性结合。
结论：我们确定了5个DA相关的潜在调节SNPs。四个变异体表现出对基因调控的影响（ATF RS11571537，CDH17 RS24468 24，RS2513799和TACR1 RS228 723 1）。一个第五变体（FAM71A RS14797 800）显示非等位基因优先结合H1组蛋白。这些结果表明许多DA相关的遗传变异可能通过调节基因调控来发挥作用。
文献来源：David I. Bernstein et al. Genetic variants with gene regulatory effects are associated with diisocyanate-induced asthma J Allergy ClinImmunol 2018 July
（中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 梁燕 孔灵菲）
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