重症哮喘表型研究及治疗策略
2018/11/01
韩新鹏 吴昌归
空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科 710032
空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科 710032
哮喘是一种慢性炎症性疾病，尽管大多数患者可以通过现有的药物治疗达到良好控制，但仍有约5%～10%的患者即便使用全球哮喘防治创议(GINA)所建议的第4级或第5级药物治疗，才能维持控制或仍未控制（即重症哮喘）。这一小部分患者却使用了超过 50% 哮喘相关医疗费用；相比一般患者，其哮喘相关死亡风险也显著增加。对于重症哮喘的治疗是目前的难点与热点问题。它存在着极高的异质性，不同患者临床特征及药物治疗反应性存在差异，区别不同的哮喘临床表型，通过作用于疾病生物标志物相关治疗靶点，施行个性化治疗获益。本文就重症哮喘表型研究及治疗策略进行详细阐述，与同道共享。
重症哮喘的临床表型
表型是机体的可观察特征, 是基因和环境因素相互作用的结果[1]，用于将生物体分为不同的类群[2]。哮喘的表型是描述临床特征和对治疗的反应，与临床表现、触发因素和治疗反应相关，与基本的发病机制不相关联。过去的十多年间美国心脏、肺和血液研究所的严重哮喘研究计划（SARP）一直致力于哮喘严重表型的前沿研究， 根据患者的年龄、性别、哮喘起病年龄、是否存在过敏、肥胖、肺功能障碍程度和气流受限的可逆程度，将成人哮喘患者分为 5 个表型，即：簇1：为年轻女性，儿童期发生变应性哮喘，且肺功能正常；簇2：儿童期发生变应性哮喘的成年患者， 2/3为女性，该簇以基础FEV1为区分指标（大多数FEV1大于预计值65%或可改善接近正常）；簇3：迟发性、非过敏性哮喘，肥胖者多见，但肺功能正常；簇4：严重早发性过敏性哮喘；簇5：具有不可逆/慢性气流阻塞的青少年/成人早发性哮喘[3]。这些临床表型为哮喘精准治疗提供了良好的“开端。该表型分类中，重症哮喘患者多在3、4和5簇，与因哮喘恶化频繁使用口服糖皮质激素、严重致死性哮喘住院治疗和药物需求增加有关[4]。成人重症哮喘簇4属于“经典”早发性重症过敏性哮喘，对多种气相变应原致敏，通常在学龄前、学龄早期或青春期前发作，此型患者肺功能呈部分可逆性气流阻塞，需多种控制药物、吸入高剂量糖皮质激素或每日需口服糖皮质激素来控制症状，但较少出现合并症。成人重症哮喘簇3和成人重症哮喘簇5属于晚发型过敏性哮喘；成人重症哮喘簇3为肥胖性哮喘伴严重损害、但肺功能正常，通常在成年期发作，对气相变应原致敏不常见，此型患者需多种控制药物、吸入高剂量糖皮质激素来控制症状，常合并鼻窦疾病、高血压、肥胖；成人重症哮喘簇5为慢性气流阻塞型哮喘，通常在青少年或成年、青春期后发作，对气相变应原致敏不常见，此型患者需多种控制药物、吸入高剂量糖皮质激素来控制症状，常合并鼻窦疾病、高血压、肥胖，肺功能表现为严重、不可逆性气流阻塞。
表型概念在哮喘研究领域被提出后，不少学者也就哮喘表型进行了进一步研究。2006年，Simpson等根据痰液样本中主要炎症细胞类型分：嗜酸性粒细胞型、中性粒细胞型、混合细胞型和寡细胞型4个炎症表型[5]。痰液嗜酸性粒细胞和中性粒细胞同时升高者多为重症哮喘[4]。
此外，Haldar等[6]首先采用k-means聚类法对3个独立的哮喘人群进行哮喘表型研究，确定了四个难治性哮喘集簇（Leicester难治性哮喘集簇）：两个早发性变应性集簇（它们在症状表达和痰炎性细胞特征上有差异），肥胖迟发性非嗜酸性粒细胞集簇和迟发性嗜酸性粒细胞集簇。其中，炎症与症状一致的早发性变应性集簇，炎症严重程度与气道功能障碍相关，治疗上通常以症状为基础的滴定即可；以症状为主的早发性变应性集簇，通常患者症状重、BMI正常，治疗上通常需在监测炎症的情况下逐步下调糖皮质激素用量；肥胖迟发性非嗜酸性粒细胞集簇，常以女性为主，且症状重，治疗上通常需在监测炎症的情况下逐步下调糖皮质激素用量；迟发性嗜酸性粒细胞集簇，男性所占比例更大，以炎症为主，其日常症状少，但嗜酸性粒细胞性炎症反应活跃，治疗上通常需在监测炎症的基础上给予糖皮质激素、以减少急性发作频率。
重症哮喘的分子表型
上述哮喘临床表型并不能完全解释和阐明患者的真实表型，因此开展对分子表型研究，有助于探明支持临床表型的分子通路（即“内型”）。通过对轻中度非吸烟哮喘患者气道上皮基因表达研究，发现CLCA1、骨膜素、丝氨酸肽酶抑制物、clade B、丝氨酸或半胱氨酸蛋白酶抑制剂B2等基因表达增强[7]。体外研究证实，这些基因上调均是受IL-13刺激所致，而IL-13由Th2细胞所分泌，因此上述基因表达上调提示Th2反应。在痰液细胞中骨膜素、CLCA1、IL-5、IL-13和IL-4易于检测。按它们的表达水平分为两大哮喘“内型”，即：高Th2和低Th2内型 [8]。
高Th2内型包括早发性过敏型和晚发性嗜酸性粒细胞型。早发性过敏型以特异性IgE、FeNO、嗜酸性粒细胞、骨膜素、半乳糖凝集素3为生物标志物，通常对糖皮质激素、抗IL-13抗体、抗IgE抗体和IL-4Rα拮抗剂有反应。晚发性嗜酸性粒细胞型以嗜酸性粒细胞、FeNO、骨膜素、嗜酸粒细胞趋化因子、15羟基二十七烷酸、特异性IgE、半胱氨酰LTs/LTB4为生物标志物，通常对抗IL-5抗体、5-脂氧化酶抑制剂和IL-4Rα阻断剂有反应，可能对白三烯调节剂有反应，但对糖皮质激素抵抗。
低Th2内型包括肥胖相关型和中性粒细胞型。肥胖相关型可能以脂联素为生物标志物，通常对减肥、内分泌疗法有反应，对糖皮质激素反应不佳。中性粒细胞型以痰中性粒细胞、基质金属蛋白酶9为生物标志物，通常对大环内酯类抗生素、CXCR2受体拮抗剂有反应，对糖皮质激素抵抗。
一、Th2高表达型：
1、早发性过敏型哮喘：约占总重症哮喘的40%-50%。常起病于儿童期（小于12岁），患者常表现出特异质和Th2炎症。此型有较大的异质性，含盖轻症至重症哮喘。目前尚不清楚重症哮喘是否由轻型哮喘逐渐进展而来，还是一发病即为重症哮喘。一般说来，糖皮质激素（CS）能调节Th2细胞因子及其引发的炎症，但其作用缺乏特异性，因此以靶向Th2通路分子的生物治疗更为合适。高FeNO、痰嗜酸性粒细胞增多、气道骨膜素水平升高被认为是Th2相关哮喘的生物标志。骨膜素可用来预估抗IL-13有效性，骨膜素高预示抗IL-13有效。血IgE、骨膜素、FeNO和外周血嗜酸性粒细胞高则提示抗IgE治疗有良好反应。Galectin-3被用于预测奥马株单抗治疗后气道重塑的调节效果。这些生物标志不能预测抗IL-5疗效。
2、晚发性高嗜酸性粒细胞型哮喘：发病年龄较晚（＞12岁），且伴有血嗜酸性粒细胞持续性升高，尽管吸入或口服糖皮质激素。约占重症哮喘的25%。易合并慢性鼻窦炎、鼻息肉，缺乏明确的过敏史。本型哮喘还包括阿斯匹林恶化性呼吸病（AERD）。大多数患者表现出很强的Th2偏移，伴有FeNO、骨膜素、eotaxin、15-脂氧化酶-1和15-HETE升高[9]，尿液内半胱氨酰白三烯增多。但患者常表现出对CS的抵抗，提示与早发型过敏性哮喘明显不同，然而此类患者对Th2靶向治疗（抗IL-5、抗IL-4和抗IL-13）较早发型者有更好的疗效。脂氧化酶抑制剂和白三烯调节剂也可使患者获益。
二、Th2低表达型：该型患者缺乏明确的Ｔh2型细胞因子，其他因素如Th1和Th17免疫、中性粒细胞炎症、肥大细胞活化、平滑肌高反应、感染和氧化应激似乎起着更重要的作用。对Th2靶向治疗，包括糖皮质激素治疗缺乏疗效。
1、肥胖相关型哮喘：以女性多见，常在50岁以后发病，体质指数高，肺功能轻微受损，少有或缺乏过敏病史。目前还缺乏特异性生物标志物。患者对ICS治疗不敏感，其机制不明，可能与不同的免疫途径有疾。减肥手术能改善症状，提高生活质量，降低气道高反应[10]
2、中性粒细胞型哮喘：部分晚发型伴有严重气流受限的患者，其痰液、BALF和气道组织中的中性粒细胞计数增多，常同时伴有嗜酸性粒细胞增多。其机制不明，长期高剂量使用CS、吸烟或合并症可能与此有关。尽管抗TNF-a效果不佳，但患者痰细胞的基因表达分析发现TNF-a和IL-1表达水平上调；患者外周血内防御素、中性粒细胞蛋白酶水平升高；此外BALF和组织中MMP9水平上升。Th17是否涉及其发病还不完全清楚，虽有动物实验证据，但缺乏人体的研究结果。目前对此类患者尚缺乏针对性治疗，大环内酯类抗生素能抑制中性粒细胞活性，CXCR-2拮抗剂被证明能减少痰液中性粒细胞数量。
重症哮喘治疗策略
哮喘的发生和发展受环境和遗传因素的综合影响，涉及多种炎性细胞及其组份[11,12]，是一种高度异质性疾病，因此以表型为基础的治疗成为当前哮喘尤其是重症哮喘治疗方向。
1．过敏性重症哮喘（2型炎症表型）
抗IgE单抗：能够特异性地与IgE的FcεRI位点结合，从而阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性细胞等靶细胞结合，抑制IgE介导的肥大细胞和嗜碱性细胞的活化和脱颗粒。奥马珠单抗(Omalizumab)是一种重组人源化单克隆抗体，抗血液循环中IgE的Cε3结构域，多数临床研究证实奥马珠单抗可以减少重症哮喘的急性发作率，也可以在一定程度上改善生活质量、哮喘症状和肺功能等[14,15]。
抗IL-13、IL-4单抗：IL-4和IL-13是2型炎症通路中的关键促炎细胞因子，在哮喘炎症发生发展中起重要作用。这些细胞因子与B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱 性粒细胞、支气管上皮细胞、成纤维细胞和气道平滑肌上的IL-4受体α亚基（IL-4Rα）结合，上调下游胶原和纤连蛋白合成的合成，与IgE合成、嗜酸性粒细胞募集、粘液分泌亢进、支气管收缩和气道重塑有关[16, 17]。抗IL-13单抗(Lebrikizumab)对骨膜蛋白(Th2反应标志物)水平高的重症哮喘患者可以减少超过50％的急性加重，但对骨膜蛋白低的患者则几乎无效[18]。该结果证明，只有针对高Th2表型患者抗IL-13单抗才有更好的临床疗效。抗IL-4受体(Dupilumab)是IL-4Rα拮抗剂，可阻断IL-4和IL-13的下游信号转导作用，在针对嗜酸性细胞增多的中重度哮喘患者的临床研究发现：中-高剂量ICS+LABA未得到很好控制的患者，Dupilumab减少了87%的急性发作，显示出良好的治疗效果[19]。不足是该研究的样本量太小，还需要扩大样本量进行验证其临床疗效。
2．重症哮喘伴嗜酸性粒细胞表型
抗IL-5单抗：IL-5是哮喘患者嗜酸性粒细胞分化、活化和存活的关键介质。嗜酸性粒细胞的脱颗粒可释放细胞毒性介质和炎症介质，导致气道上皮损伤、粘液高分泌、气道高反应性和气道重塑[20]。抗IL-5单抗就是通过阻断IL-5的作用，抑制体内的嗜酸性细胞增多。目前有三种针对IL-5的单抗：美泊利单抗（Mepolizumab）、瑞利珠单抗（Reslizumab）和贝那珠单抗（Benralizumab）。美泊利单抗和瑞利珠单抗是人源化的抗IL-5单克隆抗体，选择性地结合循环IL-5，抑制IL-5与嗜酸性粒细胞上的IL-5受体α链（IL-5Rα）结合。贝那珠单抗是一种针对IL-5Rα的重组抗甲氧基化抗体；与美泊利单抗相比，其通过增强抗体依赖性细胞毒性直接导致嗜酸性粒细胞凋亡，进而显著降低血液和骨髓嗜酸性粒细胞[21]。研究显示，抗IL-5单抗可以减少近50％的急性加重，减少约1/3的急诊或住院率，还可以减少口服激素剂量，改善哮喘控制和肺功能等[22-23]；应用贝那珠单抗可显著减少口服糖皮质激素剂量[24]。
3．重症哮喘伴中性粒细胞表型
Th1/Th17通路靶向免疫调节剂：在刺激因素的作用下，Th1途径产生的趋化因子结合CXCR1和CXCR2进而激活和招募中性粒细胞至气道组织，引发或加重炎症反应。SCH 527123是选择性的CXCR2受体拮抗剂，可以减少痰中性粒细胞和相关的组织损伤[25]；可减少急性加重相关的哮喘症状恶化、PEF降低、缓解药物的用量，但不减少急性加重所需的全身糖皮质激素用量[26]。
Brodalumab是一种人源化抗Th17淋巴细胞、气道上皮细胞和平滑肌细胞膜上IL-17受体的单克隆抗体，它阻断了IL-17下游与中性粒细胞募集相关的生物效应[27]。已有研究显示：对支气管舒张实验FEV1改善大于20%的受试者，该单抗可改善日间症状和哮喘控制情况[27]。
大环内酯类抗生素：一项旨在评价曾有过急性发作＞2次伴有或不伴有下呼吸道感染，不伴有气道嗜酸性粒细胞炎症的重症哮喘患者每周三次阿奇霉素（250mg）作为高剂量ICS+LABA的添加治疗疗效的临床研究并未证实阿奇霉素明显减少重度哮喘发作频率，然而亚组分析显示在血Eos≤200/ul的非嗜酸性细胞重症哮喘患者阿奇霉素能减少急性发作次数[28]。
4．重症哮喘的非表型特异性添加治疗
研究表明：胆碱能副交感神经系统对气道平滑肌收缩、黏液分泌和气道重塑起到了重要作用，尤其在气道阻塞性疾病时。在重症哮喘各表型间都存在因上述病理和病理生理变化而引起的气流受限，噻托溴铵和支气管热成形术是针对这种生理功能受损的非表型特异性添加治疗。
噻托溴铵：噻托溴铵是一种长效抗胆碱能药物，抑制了哮喘患者所出现的副交感神经张力过高，它与表达在肺泡壁和气道副交感神经节上的M1受体以及表达在气道平滑肌、黏膜下腺的M3受体结合，阻断了胆碱能神经传递。有临床研究证实：在伴有持续性气流受限的重症哮喘患者每天通过软雾吸入装置吸入低剂量（5-10ug）噻托溴铵作为ICS+LABA的添加治疗能显著改善FEV1、延长首次发作时间，减少需要系统性激素治疗的急性发作次数[29]。对SABA的快速反应可以预测对噻托溴铵的良好反应，低FEV1%FVC和高胆碱能张力（指静息时低心率）也与噻托溴铵的疗效相关。特异质、哮喘病程、BMI、IgE和、痰Eos或FeNO不能预测噻托溴铵疗效。
支气管热成形术：这一治疗方法被认为可减少气道平滑肌块体积，因而降低了支气管的收缩性。临床试验证实，在接受高剂量ICS+LABA治疗的重症哮喘患者支气管热成形术能使重度急性发作风险降低32%，五年间平均风险下降48%[30,31]。
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