新型肽纳米颗粒CCR3拮抗剂阻断嗜酸性粒细胞聚集和气道高反应性
2018/10/31
摘要
背景:通过CCR3的趋化因子信号传导是一种调控嗜酸性粒细胞募集到与过敏性炎症和哮喘相关的组织中的关键的调节途径。迄今为止，没有一种CCR3拮抗剂在临床试验中显示出有效性。一个原因可能是它们无偏倚的抑制模式，阻止受体内化，导致药物耐受。
目的:我们寻求开发一种新型肽纳米颗粒CCR3抑制剂（R321），其具有抑制G蛋白信号传导，但能够或促进受体内化。
方法:通过动态光散射和NMR分析R321肽自组装成纳米颗粒和肽与CCR3的结合。使用流式细胞术，共聚焦显微镜在体外评估对CCR3信号传导的抑制活性，用蛋白质印迹分析CCR3+的嗜酸性粒细胞系和血液嗜酸性粒细胞。使用三重过敏原小鼠哮喘模型评估R321的体内效应。
结果:R321自组装成纳米颗粒，直接与CCR3结合，改变受体功能。嗜酸细胞活化趋化因子诱导的血液嗜酸性粒细胞趋化性的IC50值在低纳摩尔范围内。R321仅抑制ERK1/2激活的早期阶段，而不抑制通常与β-抑制蛋白募集和受体胞吞作用相关的晚期，促进CCR3内化和降解。在体内，R321有效地阻止嗜酸性粒细胞募集到肺和气道中，并且在小鼠嗜酸性粒细胞哮喘模型中抑制气道高反应性。
结论:R321是CCR3信号级联反应的有效和选择性拮抗剂。通过偏倚的拮抗模式的抑制可以通过排除药物耐受性的形成而具有显着的治疗前景。
文献来源：Milica Grozdanovic,et al. Novel Peptide Nanoparticle Biased Antagonist of CCR3 Blocks Eosinophil Recruitment and Airway Hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol, 2018 May17.
背景:通过CCR3的趋化因子信号传导是一种调控嗜酸性粒细胞募集到与过敏性炎症和哮喘相关的组织中的关键的调节途径。迄今为止，没有一种CCR3拮抗剂在临床试验中显示出有效性。一个原因可能是它们无偏倚的抑制模式，阻止受体内化，导致药物耐受。
目的:我们寻求开发一种新型肽纳米颗粒CCR3抑制剂（R321），其具有抑制G蛋白信号传导，但能够或促进受体内化。
方法:通过动态光散射和NMR分析R321肽自组装成纳米颗粒和肽与CCR3的结合。使用流式细胞术，共聚焦显微镜在体外评估对CCR3信号传导的抑制活性，用蛋白质印迹分析CCR3+的嗜酸性粒细胞系和血液嗜酸性粒细胞。使用三重过敏原小鼠哮喘模型评估R321的体内效应。
结果:R321自组装成纳米颗粒，直接与CCR3结合，改变受体功能。嗜酸细胞活化趋化因子诱导的血液嗜酸性粒细胞趋化性的IC50值在低纳摩尔范围内。R321仅抑制ERK1/2激活的早期阶段，而不抑制通常与β-抑制蛋白募集和受体胞吞作用相关的晚期，促进CCR3内化和降解。在体内，R321有效地阻止嗜酸性粒细胞募集到肺和气道中，并且在小鼠嗜酸性粒细胞哮喘模型中抑制气道高反应性。
结论:R321是CCR3信号级联反应的有效和选择性拮抗剂。通过偏倚的拮抗模式的抑制可以通过排除药物耐受性的形成而具有显着的治疗前景。
文献来源：Milica Grozdanovic,et al. Novel Peptide Nanoparticle Biased Antagonist of CCR3 Blocks Eosinophil Recruitment and Airway Hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol, 2018 May17.
（中国医科大学附属一院呼吸与危重症医学科 李孟露 孔灵菲）
