RAGE/β-catenin轴与经典Wnt/β-catenin轴交互作用参与哮喘气道炎症
2018/06/04
研究背景及目的：气道上皮细胞的功能失调是哮喘气道炎症启动及维持的重要因素，课题组一直聚焦于上皮屏障损伤与修复的分子机制研究，近期研究发现，晚期糖基化终末产物受体（RAGE）/β-catenin轴在甲苯二异酸酯（TDI）哮喘气道炎症、气道高反应性及气道重塑中有着重要的作用（文章发表在I类期刊Allergy和Br J pharm）。然而，RAGE对于β-catenin稳定性的调控机制尚不明确。近期蔡绍曦团队在国家重点研发计划及国家自然科学基金资助下，在这方面又取得重要进展。鉴于大量研究表明β-catenin稳定性受Wnt信号调控，并且Lrp6磷酸化是wnt/β-catenin轴调的关键环节，本研究假设RAGE可能通过影响Lrp6磷酸化调控TDI哮喘β-catenin稳定性从而促进气道炎症。
方法：建立TDI小鼠哮喘模型，实验分四组：空白对照组，溶剂（AOO）对照组,TDI哮喘组，RAGE抑制剂组，检测各组wnt/β-catenin通路组分激活情况。体外实验中，配制TDI-HSA复合物处理气道上皮细胞16HBE,通过敲低16HBE中RAGE及Lrp6表达检测，进一步检测β-catenin活化情况。
结果：动物模型研究显示RAGE干预可以明显减轻哮喘炎症以及LRP磷酸化水平，同时减少气道上皮β-catenin的核分布。体外RAGE抑制剂或者敲低RAGE表达均可减少TDI-HAS诱导的16HBE中β-catenin的核转位及相关β-catenin靶基因（VEGF、MMP9、TGF-β1）的表达。敲低16HBE中RAGE表达减少TDI所诱导的p-ERK及p-Lrp6水平。采用ERK抑制剂U0126预处理16HBE抑制TDI所诱导的p-Lrp6。进一步敲低16HBE中Lrp6表达下调TDI所诱导的β-catenin核转位及β-catenin靶基因（VEGF、MMP9、TGF-β1）的表达。
结论： RAGE/ERK轴调控Lrp6磷酸化参与TDI哮喘气道上皮细胞β-catenin活化，这为未来靶向RAGE/β-catenin治疗哮喘提供新的理论依据。
关键词：TDI，哮喘，RAGE/β-catenin轴，Wnt/β-catenin轴
文献来源：
Xiong J, Zhao W, Lin Y, Yao L, Huang G, Yu C, Dong H, Xiao G, Zhao H, Cai S.Phosphorylation of low density lipoprotein receptor-related protein 6 is involved in receptor for advanced glycation end product-mediated β-catenin stabilization in a toluene diisocyanate-induced asthma model.Int Immunopharmacol. 2018 Apr 12;59:187-196
Yao L, Zhao H, Tang H, Xiong J, Zhao W, Liu L, Dong H, Zou F, Cai S.Blockade of β-catenin signaling attenuates toluene diisocyanate-induced experimental asthma
Allergy. 2017 Apr;72(4):579-589
Yao L, Zhao H, Tang H, Liang J, Liu L, Dong H, Zou F, Cai S.The receptor for advanced glycation end products is required for β-catenin stabilization in a chemical-induced asthma model.Br J Pharmacol. 2016 Sep;173(17):2600-13
方法：建立TDI小鼠哮喘模型，实验分四组：空白对照组，溶剂（AOO）对照组,TDI哮喘组，RAGE抑制剂组，检测各组wnt/β-catenin通路组分激活情况。体外实验中，配制TDI-HSA复合物处理气道上皮细胞16HBE,通过敲低16HBE中RAGE及Lrp6表达检测，进一步检测β-catenin活化情况。
结果：动物模型研究显示RAGE干预可以明显减轻哮喘炎症以及LRP磷酸化水平，同时减少气道上皮β-catenin的核分布。体外RAGE抑制剂或者敲低RAGE表达均可减少TDI-HAS诱导的16HBE中β-catenin的核转位及相关β-catenin靶基因（VEGF、MMP9、TGF-β1）的表达。敲低16HBE中RAGE表达减少TDI所诱导的p-ERK及p-Lrp6水平。采用ERK抑制剂U0126预处理16HBE抑制TDI所诱导的p-Lrp6。进一步敲低16HBE中Lrp6表达下调TDI所诱导的β-catenin核转位及β-catenin靶基因（VEGF、MMP9、TGF-β1）的表达。
结论： RAGE/ERK轴调控Lrp6磷酸化参与TDI哮喘气道上皮细胞β-catenin活化，这为未来靶向RAGE/β-catenin治疗哮喘提供新的理论依据。
关键词：TDI，哮喘，RAGE/β-catenin轴，Wnt/β-catenin轴
文献来源：
Xiong J, Zhao W, Lin Y, Yao L, Huang G, Yu C, Dong H, Xiao G, Zhao H, Cai S.Phosphorylation of low density lipoprotein receptor-related protein 6 is involved in receptor for advanced glycation end product-mediated β-catenin stabilization in a toluene diisocyanate-induced asthma model.Int Immunopharmacol. 2018 Apr 12;59:187-196
Yao L, Zhao H, Tang H, Xiong J, Zhao W, Liu L, Dong H, Zou F, Cai S.Blockade of β-catenin signaling attenuates toluene diisocyanate-induced experimental asthma
Allergy. 2017 Apr;72(4):579-589
Yao L, Zhao H, Tang H, Liang J, Liu L, Dong H, Zou F, Cai S.The receptor for advanced glycation end products is required for β-catenin stabilization in a chemical-induced asthma model.Br J Pharmacol. 2016 Sep;173(17):2600-13
（南方医科大学南方医院 熊婧 赵海金 蔡绍曦）
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