白三烯与哮喘
2018/03/19
邓玉英 唐华平
青岛市市立医院东院呼吸科 266071
青岛市市立医院东院呼吸科 266071
1、哮喘中的白三烯及其受体
哮喘是一种慢性呼吸道疾病，其特征是气道炎症和对各种刺激的高反应性。它包括在暴露于某些“触发因素”时肺小气道的狭窄，导致呼吸困难和气道反应性增加。它是儿童和成人人群患病率增加的常见疾病之一[1-4]。尽管哮喘的发病机制涉及几种不同的细胞和介质，但是半胱氨酰白三烯（CysLTs）和白三烯B4(LTB4)是迄今为止在人类中发现的最有效的支气管收缩剂，并且被认为 在哮喘的发病机理中起着重要的作用[4-9]。在过去的三十年中，有许多报道强调白三烯（LT）在哮喘几种炎症状态下的病理生理学作用。人类气道的管腔结构被认为是通过包括CysLTs和LTB4在内的收缩介质，组胺和前列腺素E2(PGE2)等因素之间的平衡来维持的[10-13]。
2、CysLTs在哮喘中的作用
CysLTs是有效的支气管收缩剂，也是哮喘的重要炎症成分之一。它们由嗜酸性粒细胞，嗜碱性粒细胞，肥大细胞和肺泡巨噬细胞合成。CysLTs对哮喘的影响包括微血管通透性增加，导致肺水肿，粘液分泌增多及清除减少、纤毛运动的损害和气道平滑肌细胞增生，进而导致气道重塑[14-16]。许多细胞亚型包括肥大细胞，嗜酸性粒细胞，巨噬细胞，上皮细胞和内皮细胞均可共同表达CysLT1受体和CysLT2受体。然而，在嗜酸性粒细胞和鼻上皮细胞中，CysLT2似乎超过CysLT1 。CysLTs主要由嗜酸性粒细胞和肥大细胞在变应性哮喘的快速发作中产生。嗜酸性粒细胞的数量和活性增加，导致支气管肺泡灌洗液和尿中CysLTs浓度增加[17]。嗜酸性粒细胞是认为在与哮喘相关的慢性炎症过程中起关键作用，并且CysLTs响应来自肥大细胞和淋巴细胞的旁分泌信号而增加嗜酸性粒细胞存活。CysLTs促进白细胞成熟并从骨髓迁移到循环系统中，它们对嗜酸性粒细胞趋化，增加它们的细胞粘附和穿过血管壁进入气道的跨内皮迁移。一些细胞因子如GM-CSF，IL-5，ICAM-1和VLA-4刺激CysLTs的产生，进一步导致嗜酸性粒细胞释放更多细胞因子和其他粘附分子[18]。
Zhu等人的研究[19]进一步表明，稳定型哮喘患者和因急性加重住院的哮喘患者中CysLT1受体mRNA的含量和蛋白阳性炎性细胞的数量比对照组显著增加。这种观察与CD45 +祖细胞数量的增加之间也存在强烈的正相关性。在人类鼻粘膜中，在血管和间质细胞（如血管内皮细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，巨噬细胞和嗜中性粒细胞）中均已鉴定出CysLT1受体基因和蛋白。阿司匹林诱导的哮喘患者对吸入性CysLTs的作用比对阿司匹林耐受的哮喘患者有更高的气道高反应性，Sousa及其同事假设这可能是由CysLT1受体在炎症细胞上的表达升高引起的[20]。严重哮喘患者的痰中CysLTs浓度高于非哮喘患者。哮喘受试者的支气管肺泡灌洗液LTC4浓度在过敏原激发后显著增加[4-6,10,13,14,19,21-24]。 这些报告表明，哮喘患者的CysLTs水平升高，过敏原激发后、运动激发和哮喘严重程度增加后均增加，而用CysLT1拮抗剂治疗后CysLTs水平降低。
2.1白三烯对哮喘气道平滑肌紧张的影响
LTC4和LTD4是体外和体内豚鼠呼吸道中支气管收缩的有效诱导剂，并能引起分离的人支气管收缩。体内实验清楚地表明，当吸入CysLTs时，能够在健康和哮喘个体中诱导支气管收缩。在慢性哮喘中，由于CysLTs的持续性释放，人类支气管似乎具有更高的收缩紧张度，并且尽管事实上这些化合物对支气管张力没有直接作用，但施用CysLT1受体拮抗剂却可引起明显的支气管扩张[7,25-28]。 LTE4的生物学效应被研究得少，可能是因为这种LT被发现在某些平滑肌如豚鼠回肠中不如LTC4和LTD4的激动效应强[29]。有报道称LTE4存在单独的受体。Lee等报道，白三烯LTE4以时间和剂量依赖的方式增强了豚鼠气管对组胺的收缩反应。LTE4增加组胺反应性的能力不是由可引起相同平滑肌收缩程度的LTC4和LTD4产生的。 这些发现表明LTE4诱导的气道过度刺激不是由收缩反应本身介导的，而是可能通过不同于LTC4和LTD4不同的受体介导的[30]。
2.2白三烯对气道平滑肌增殖的影响
气道平滑肌细胞增生是慢性重度哮喘的另一个特征。 有人提出LTD4参与调节大鼠气道平滑肌细胞的增殖和气道重塑。CysLT1拮抗剂抑制大鼠卵清蛋白诱导的气道平滑肌的增生肥大。 已发现LTD4在人气道平滑肌细胞中本身是非活性的; 然而，它显著增强了表皮生长因子诱导的平滑肌增殖。有趣的是，这种作用被普仑司特拮抗，但不被扎鲁司特拮抗，表明所涉及的受体可能不同于CysLT1受体。 这些数据表明CysLTs在调节气道平滑肌增殖中发挥作用[3,10,27,28]。 然而，LTB4既不影响支气管张力也不诱导平滑肌细胞增殖。
2.3 白三烯对血管通透性的影响
长期以来人们都知道LTC4和LTD4引起仓鼠颊囊后毛细血管细胞中血浆蛋白的渗出。局部注射这两种CysLTs也会增加静脉注射伊文思蓝在皮肤中的积聚，这表明微血管通透性增加。在豚鼠中，显示LTC4，LTD4和LTE4都能引起伊文思蓝在呼吸道中的积聚。有趣的是，静脉渗透性增加和血浆外渗可能是LTB4和CysLT之间合作的结果。血浆渗出发生在所有气道，从最周边的小支气管到气管，并且有证据表明在气道粘膜的表层和深层都有伊文思蓝累积。白细胞与血管壁的接近促进了LTA4转移到内皮细胞，从而精确地触发LTC4的生物合成，和其他CysLT可以诱导相邻内皮细胞之间的间隙开放[31-34]。
哮喘对LTC4和LTD4的高反应性，相对于对乙酰胆碱的高反应性，低于正常人。这可能是因为哮喘患者长期LT升高产生了气道效应细胞或受体水平的适应性变化。 然而，据报道，哮喘患者对LTE4反应性特别高。 LTE4在体外豚鼠气管和人体内可显著地诱导对组胺的高反应性。 此外，尽管对CysLTs的气道高反应性低于组胺或乙酰甲胆碱，但哮喘患者的气道对LTE4有着高反应性，但对其他CysLTs无反应。CysLT拮抗剂在体内可抑制乙酰甲胆碱诱导的高反应性的作用提示CysLTs在这种现象中的作用[24,26,35-40]。
3、白三烯受体拮抗剂在哮喘中的使用
抗白三烯药物的临床开发始于20世纪80年代中期。目前发现的抗白三烯药物主要有两种：（1）LT生物合成抑制剂（如cPLA2抑制剂，5-LO抑制剂，FLAP抑制剂）（2）LT受体拮抗剂（主要是cysLT1受体拮抗剂）。LT生物合成抑制剂导致抑制LTB4和CysLTs，而LT受体拮抗剂（LTRAs）选择性地抑制CysLT对气道内CysLT1受体的作用。从1990年开始，许多研究发表，支持CysLTs通过CysLT受体介导由哮喘的常见诱因引起的支气管收缩，因此进一步的临床研究主要由CysLT受体拮抗剂主导。在20世纪90年代后半期，5-LO抑制剂齐留通和LTRAs，例如扎鲁司特和孟鲁司特进入临床实践中[9,41-43]。关于CysLT2拮抗剂，只有早期的临床前候选药物，并且CysLT2受体在哮喘中是否具有重要作用尚不清楚。CysLT2受体定位于人肺静脉，但它们也在气道平滑肌和炎性细胞中表达。 尚不清楚CysLT2受体在在哮喘中是否发挥作用。证据表明CysLT2受体可能介导气道平滑肌细胞对CysLTs的增殖反应[44-45]。
基于对气道内CysLT1受体和炎症细胞上的CysLTs的拮抗作用，LTRAs将抗炎，主要是抗嗜酸性粒细胞活性与轻度支气管扩张剂特性相结合。已显示LTRA改善哮喘症状并抑制整个气道中的气道炎症。它们也被证明具有支气管保护特性，并降低气道高反应性[8,41,46,47]。 LT修饰物干扰从炎性介质从肥大细胞，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中释放的途径。这些药物包括LTRAs（孟鲁司特和扎鲁司特）和5-脂氧合酶抑制剂（齐留通）。LTRAs是治疗轻度持续性哮喘患者的替代疗法，但不是首选。LTRAs也可用作吸入糖皮质激素（ICS）的辅助治疗，但对于青少年和成人，与长效β2肾上腺素能激动剂（LABA）相比，它们不是首选的辅助治疗。齐留通可用作替代治疗，但不是首选的成人辅助治疗，并且肝功能监测至关重要[48-51]。
LTRAs可以减轻运动引起的支气管收缩（EIB）。 EIB影响70％至80％的哮喘患者。剧烈运动后不久，包括CysLTs在内的一些炎症介质会引起支气管收缩。这种现象的证据包括运动后尿LTE4排泄增加以及LT合成抑制剂齐留通对EIB的抑制。同样，LTRAs，孟鲁司特和扎鲁司特可显著降低运动后肺功能的下降并缩短康复时间。因为在儿童中锻炼是不可预测的事件，所以EIB在儿科中比在成人哮喘患者中更难以处理。但是，使用LTRA可能会缓解这个问题。孟鲁司特睡前每天给予一次，可以保护小儿患者在整个一天内抵抗EIB。扎鲁司特在6-17岁轻至中度哮喘患者给药后4小时内减弱了支气管收缩的程度。目前，吸入LABA广泛用于EIB，但长期使用时，其疗效可能由于耐受而减弱。相反，LTRA治疗的优点之一是不会产生耐受[8,46,48,51,52]。
LTRAs耐受性好，副作用少。头痛和胃肠道副作用是最常见的，但很少严重到需要停药。主要关注的是Churg-Strauss综合征，伴有循环中国嗜酸性粒细胞增多，心力衰竭和相关的嗜酸性粒细胞血管炎，这在一些接受LTRAs治疗的患者中有报道。有几例患者的Churg-Strauss综合征病例在未接受吸入或口服糖皮质激素治疗的患者中报告，这表明它可能是LTRAs的直接作用。由于这些药物被肝代谢，可能存在与由细胞色素P450酶系统代谢的其他药物发生相互作用的可能性。然而，LTRAs具有极好的安全性，并且具有良好的治疗指数和有限的毒性[2,3,49-52]。尽管最近担心，但对现有数据的深入分析表明，抗白三烯药物是耐受良好的药物。然而，与Churg-Strauss综合征可能的联系需要进一步研究。
除此之外，还开发了一些选择性和有效的LTB4拮抗剂。一些化合物已经进入人体的早期临床试验阶段，但其中大部分已停止使用。 发现化合物LY293111（Eli Lilly）抑制LTB4诱导的嗜中性粒细胞体内应答和过敏原诱导的嗜中性粒细胞激活，但在哮喘中对变应原诱导的气道阻塞没有影响。CP105696（辉瑞公司）在体外和体内都表现出良好的效力，但由于其终末消除半衰期较长而停止使用。前药BIIL284（Boehringer Ingelheim）也开发出来，但由于各种原因停产。迄今为止，在临床使用中没有LTB4特异性拮抗剂。
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