经支气管镜肺减容术在重度肺气肿治疗中的研究进展
2017/12/13
喻航 杨震 梁志欣 陈良安
解放军总医院呼吸与危重症医学科100853
解放军总医院呼吸与危重症医学科100853
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种以不完全可逆的气流受限和进行性发展为特征的严重慢性呼吸系统疾病，严重影响患者的活动能力和生活质量。COPD已成为严重的全球公共卫生问题，其患病人数多、病死率高、致残率高，目前全球COPD患者约为6500万，2005年导致约300万人死亡，到2020年将成为世界第三大死亡原因[1]。肺气肿是COPD的重要病理类型，COPD发展过程中，由于慢性气道炎症引起弹性组织减少、细支气管和肺泡壁破坏，肺弹性回缩力下降、气道塌陷，导致气体陷闭和过度充气，出现肺气肿。COPD发展至重度肺气肿阶段时，传统的内科治疗手段包括支气管扩张剂和抗炎药物等效果差，患者肺功能进行性下降，生活质量严重降低，最终因呼吸衰竭死亡。
外科手段治疗重度COPD合并肺气肿已开展多年，主要包括肺减容手术（lung volume reduction surgery, LVRS）和肺移植术。1957年，Mueller[2]等首先提出运用LVRS治疗肺气肿，其机制在于通过切除肺气肿组织，减少无效通气，改善肺换气同时扩张其余肺叶，降低肺循环阻力，改善右心功能，从而有效减轻患者呼吸困难症状，改善肺功能和生活质量。美国NETT研究证实了LVRS的有效性，但LVRS仅在低运动能力的上叶为主型肺气肿患者中获益，且对患者身体条件要求高，手术创伤大，术后90天死亡率高达7.9%，肺部并发症发生率高达29.8%，心血管并发症发生率高达20.8%，限制了LVRS在临床中的广泛应用。肺移植术是否可以改善肺气肿患者肺功能、活动能力和生活质量以及长期生存率尚无定论，且由于供体数量极少、手术创伤大、移植后排异反应和感染等主要问题，难以广泛开展。因此，外科治疗难以满足临床需求，亟需新型、微创、高效的治疗手段来突破目前的治疗瓶颈。经支气管镜肺减容术（bronchoscopic lung volume reduction, BLVR）在此背景下应运而生并在近年来得到了迅速发展，成为重度肺气肿治疗的一种新选择。本文旨在通过回顾文献，对近年来BLVR在重度肺气肿治疗中的研究现状及进展进行综述，以提高对BLVR手术的认识。
一、研究现状
BLVR是LVRS基础上发展而来的一种微创支气管镜介入技术，通过阻塞气道使近端空气不能进入肺气肿区域，远端空气单向排出气道或被逐渐吸收，引起肺气肿组织萎陷，实现内科肺减容的目的。目前BVLR主要包括以下几种方法：经支气管镜单向活瓣置入法、肺减容线圈置入法、经支气管镜热蒸气消融术、生物胶灌注肺减容术，其中以经支气管镜单向活瓣置入法最为成熟。
1. 经支气管镜单向活瓣置入法
2002年，经支气管镜单向活瓣置入法治疗重度肺气肿被首次报道。目前使用的活瓣有鸭嘴形活瓣（EBV）和伞形活瓣（IBV）两种，这两种单向活瓣的主体结构均是覆膜的镍钛自动扩张固位器（EBV为硅酮膜、IBV为聚氨酯膜）。通过支气管镜将单向活瓣放置到肺气肿区域的支气管，可以在吸气相阻止气体进入，同时不影响呼气相气体和分泌物的排出，从而使过度充气的肺组织塌陷，而周围被压缩的相对正常的肺组织复张，达到肺减容的目的。
VENT研究是EBV治疗重度肺气肿的大样本随机对照研究，分别在美国、欧洲进行，美国VENT研究中，214例接受了EBV治疗的肺气肿患者术后6个月随访第1秒用力呼气量（Forced expiratory volume in one second, FEV1）比术前增加4.3%，较对照组增加6.8%（P=0.005），两组6分钟步行距离（six-minute walk test, 6MWT）改善差异也有统计学意义（P=0.04），且术后12个月仍保持了相同的变化趋势[3]。欧洲VENT研究中，EBV治疗组术后6个月较对照组呼吸症状评分（St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ）改善明显[4]。VENT研究结果初步证明了EBV治疗重度肺气肿患者的有效性。
优化术前患者筛选和靶肺叶选择是提高EBV治疗患者获益的重要策略，对VENT研究的回顾性分析发现，靶肺叶和临近肺叶间的叶间裂完整（CT横截面、矢状面、冠状面中至少有一个面叶间裂>90%）可以间接反映两者间没有或只有少量旁路通气，选择叶间裂完整的肺叶实施EBV治疗可以实现靶肺叶完全堵塞而达到肺减容目的，叶间裂完整、靶肺叶减容更明显的患者疗效更为显著。近期，Davey[5]等通过双盲随机对照研究证实了上述结果，与接受内科治疗的对照组相比，25例接受EBV治疗的叶间裂完整的肺气肿患者，术后3个月随访FEV1比术前增加8.77%，较对照组增加6.8%（P=0.0326），同时，达到临床显著改善（术后FEV1较术前改善≧15%）的患者比例为39%，而对照组仅为4%（P=0.0044）。有研究显示靶肺叶与临近肺叶间的叶间裂完整性<90%则很可能存在旁路通气，无法达到肺减容效果导致EBV治疗失败，而叶间裂完整性>90%则旁路通气的发生率很低。因此，术前评估叶间裂完整性可以用于筛选EBV治疗的获益人群。
然而，对叶间裂完整性的评估，目前主要由影像专家对高分辨率CT三维重建后各层面叶间裂进行视觉评估而得出，其评估结果受阅片者经验水平影响大，主观性强，甚至在影像专家之间也往往不能达成一致。随着计算机技术的发展，借助计算机自动化分析可以提高叶间裂检查的效率和准确性，但尚不能替代影像专家的作用。同时，由于叶间裂完整性是侧面反应靶肺叶是否存在旁路通气的方法，其准确性存在一定误差。在Davey等[5]的研究中，4例被影像专家认定为叶间裂完整的患者接受EBV治疗后未能临床获益。因此，仅依赖叶间裂是否完整尚不能完全预测EBV治疗效果。
Chartis系统是直接确定肺叶间是否存在旁路通气的新方法，通过支气管镜将终末端带有球囊的导管送到靶肺叶支气管，充气球囊阻塞该气道后，靶肺叶区域内的气体只能通过Chartis导管流出，通过Chartis主机所显示的气流变化判断靶肺叶有无旁路通气，如主机显示气流随着时间逐渐减弱直至消失，则不存在旁路通气。一项欧洲多中心研究显示[6]，Chartis系统预测靶肺叶能否达到减容目标的准确度为75%，术后30天随访旁路通气阴性（collateral ventilation negative, CV-）患者FEV1较术前改善16%，而旁路通气阳性（collateral ventilation positive, CV+）患者FEV1仅改善1%（P=0.0013）。因此，应用Chartis系统评估靶肺叶旁路通气，在选择靶肺叶上有重要指导作用。但是，约10%的患者因为气道解剖结构、气道分泌物过多等因素，不能由Chartis系统得出是否存在旁路通气的结论，此时仍需借助高分辨率CT加以判断。近期，Klooster等[7]将Chartis系统与CT联合应用于EBV治疗患者筛选，入组68例患者均为叶间裂完整且旁路通气阴性，按1:1随机分配至EBV治疗和内科治疗对照组，治疗后6个月与对照组相比，EBV治疗组FEV1较术前改善140ml（P=0.002），6MWT改善74m（P<0.001），EBV治疗临床显著获益率（FEV1改善>10%的患者所占比例）提高到59%。因此，联合高分辨率CT和Chartis系统进行患者筛选，可以提高患者获益。
EBV用于治疗重度肺气肿已超过10年，目前主要应用于单侧异质性肺气肿患者。两项小样本长期生存率分析研究显示，EBV治疗可以提高叶间裂完整、靶肺叶封堵完全的患者长期生存率[8,9]。目前正在进行中的随机对照研究，主要针对优化EBV治疗患者筛选（LIBERATE研究, NCT01796392; TRANSFORM研究, NCT02022683）、EBV治疗长期生存率分析（LIVE研究, NCT01580215），以及EBV在轻中度COPD合并肺气肿患者（REMODEL研究, NCT01969734）或均质性肺气肿患者（IMPACT研究, NCT02025205）中的治疗应用。这些研究结果将为进一步提高EBV疗效、扩展EBV治疗适应范围提供重要的指导作用。
EBV治疗的主要并发症包括：COPD急性加重、咯血、气胸、活瓣移位等，其中气胸是最常见的并发症。Gompelmann等[10]研究发现，靶肺叶减容越多，气胸的发生率越高，发生气胸的患者更能从EBV治疗中获益；然而，气胸是EBV治疗的严重并发症，往往发生于EBV治疗后4天内，需要在EBV术后72-96小时内给予密切监视。对EBV术后气胸的处理目前已形成专家共识，小量气胸者仅需密切观察，大量气胸或症状严重者则需要胸腔闭式引流、取出一个或全部活瓣或立即进行外科干预。
IBV治疗重度肺气肿，采用的是双侧靶肺叶不完全减容的治疗策略，既往也有多项研究报道，对91例以肺上叶为主的肺气肿患者IBV治疗的研究证明了IBV治疗的安全性。然而，Ninane等[11]和Douglas等[12]通过随机对照研究显示IBV治疗与内科治疗在患者肺功能、生活质量改善上无差异，IBV治疗的有效性还有待进一步研究。
2. 肺减容线圈置入法
肺减容线圈（lung volume reduction coil, LVRC）是一种长约10-20cm的镍钛合金线圈，通过支气管镜置入肺气肿区域支气管后，线圈发生自动卷曲，导致支气管弯折而使肺气肿区域被封闭，随着区域内气体逐渐吸收，膨胀的肺组织体积减小，达到肺减容的目的。
LVRC治疗重度肺气肿的优势在于不受肺叶异质性以及靶肺叶是否存在旁路通气的影响，且可以实施双侧肺叶治疗。前期小样本试验证实了LVRC的安全性和有效性[13]。一项小样本随机对照研究（RESET研究）[14]将47例肺气肿患者1:1随机分组至LVRC治疗组和对照组，治疗组23例患者均接受了双侧肺叶LVRC置入，术后3个月治疗组肺功能、运动能力和生活质量都较对照组有显著改善（FEV1: 14.19% vs 3.57%, P=0.03; 6MWT: 51.15m vs -12.39m, P<0.001; SGRQ: -8.11 vs 0.25, P=0.04）。另一项欧洲多中心前瞻性单臂研究纳入60例患者，1年后随访发现，其FEV1、6MWT、SGRQ均有显著改善，且不受是否存在旁路通气的影响[15]。而另一项小样本研究提示LVRC可能对均质性肺气肿同样有效[16]。近期一项纳入100例患者的随机对照研究显示，术后6个月治疗组6MWT改善>54m的患者比例明显高于对照组（36% vs 17%, P<0.05），FEV1、SGRQ改善差异也存在统计学意义[17]。而另一项由美国、加拿大、欧洲30个研究中心共同开展的大样本随机对照研究（NCT01608490）正在进行中，该试验将进一步明确LVRC治疗的患者筛选标准，评估LVRC治疗的安全性、有效性。
LVRC治疗的主要并发症包括：COPD急性加重、咯血、一过性胸痛、肺炎和气胸，大多数并发症发生在LVRC置入后几周内，但轻微咯血可能在术后数月内长期存在。
3. 经支气管镜热蒸气消融术
经支气管镜热蒸气消融术（bronchoscopic thermal vapour ablation, BTVA）通过对肺气肿组织注入加热的水蒸气，在局部产生炎症反应，导致不可逆的肺实质纤维化、疤痕形成和远端肺不张，从而达到肺减容的目的。
一项多中心单臂研究[18]对44例上叶为主肺气肿患者进行了BTVA治疗（热蒸气剂量按10.0cal·g-1肺组织给予），术后3个月和6个月FEV1分别较术前改善139.1mL和140.8mL（P<0.001），术后6个月58%的患者达到了临床显著改善标准（FEV1改善>12%）。然而，BTVA会引起治疗部位炎症反应，术后30天内、特别是术后2-4周大多数患者会出现发热、咳嗽、咳痰、咯血等症状，且炎症反应发生率与疗效呈正相关，大多数炎症反应在术后8-12周内逐渐缓解，但会延长患者住院时间。Henne等[19]认为BTVA并发症与热蒸气剂量过大有关，采用8.5cal·g-1的剂量可以实现10.0cal·g-1相似的疗效。近期，一项关于BTVA的随机对照研究（STEP-UP研究）采取了8.5cal·g-1剂量的热蒸气BTVA治疗，术后6个月治疗组较对照组FEV1改善14.7%（P<0.0001），SGRQ改善9.7（P=0.0021），同时和先前BTVA治疗相比显著降低了不良反应发生率[20]。BTVA目前主要用于治疗上叶为主型异质性肺气肿患者，且不受靶肺叶是否存在旁路通气的影响，但BTVA能否改善患者长期生存率有待进一步研究证实。
4. 生物胶灌注肺减容术
生物胶灌注肺减容术（biological lung volume reduction, BioLVR）是另一种不可逆的BLVR，通过人工合成的生物胶聚合物注入肺气肿区域的支气管开口，引起支气管重塑、疤痕形成、肺不张而实现肺减容，其优势在于不必考虑靶肺叶是否存在旁路通气。
前期研究显示BioLVR可以达到长期肺减容效果，术后6-12个月随访患者FEV1、SGRQ等均持续改善，患者普遍耐受良好。有研究证实BioLVR术对异质性和均质性肺气肿均有效，但对异质性肺气肿患者效果更好。一项随机对照研究（ASPIRE研究）[21]对上叶为主型肺气肿患者进行了BioLVR治疗，术后3个月治疗组与对照组相比肺功能、生活质量明显改善（FEV1: 11.4% vs -2.1%, P=0.0037; SGRQ: -11 vs -4, P=0.026），治疗后6个月上述改善仍然存在，同时有>50%的患者达到了临床显著改善（FEV1改善≧12%或SGRQ改善≧4）；然而，接受BioLVR治疗的患者中44%出现了呼吸系统并发症，其中2例患者死亡。BioLVR的不良反应包括一过性发热、咳嗽、胸痛等，大多数可在术后24-96h内可自行缓解，其他少见的不良反应包括COPD急性发作、肺炎、咯血，目前该技术仍需要更多临床试验进行评价。
二、讨论与展望
BLVR作为LVRS的改良和延伸，其有效性和安全性被越来越多的研究证实，为重度COPD合并肺气肿患者的治疗带来了新的希望。相对于LVRS，BLVR有创伤小、恢复快、手术时间短及住院时间短的优点。然而，与LVRS相比，BLVR对患者肺功能、呼吸症状和生活质量改善仍然有限，且可能带来气胸、COPD急性加重、咯血等术后并发症，因此目前仍处于临床试验阶段。
BLVR各种术式各有利弊，EBV作为最为成熟的BLVR技术，目前在最佳适宜人群和治疗部位的筛选上仍有待深入研究。应用高分辨率CT或Chartis系统进行EBV术前筛选，两种筛选方式均存在自身缺陷。联合筛选策略虽可提高临床获益，但有研究表明，叶间裂完整但旁路通气阳性、或旁路通气阴性但叶间裂不完整的患者均有部分可以从EBV治疗中获益。因此，联合筛选策略将不可避免地造成原本可从EBV治疗中获益的患者失去治疗机会。寻求新的指标用于患者筛选，在提高患者获益的同时扩大应用人群范围是今后研究的重点。借助呼/吸双相CT、通气/灌注扫描、膈肌电图等新的检查技术，评估各肺叶毁损程度、气道阻塞、通气/灌注情况以及呼吸肌功能，预测术后患者肺过度通气状况改善程度，建立新的筛选策略，可能有助于进一步优化EBV术前筛选，提高患者获益。而LVRC、BTVA、BioLVR等技术，虽然不受靶肺叶是否存在旁路通气的影响，但有效性和安全性仍需大样本研究证实。同时，BTVA、BioLVR均为不可逆治疗，治疗后患者如果再发生肺功能、运动能力衰退，是否能接受再次治疗还需进一步研究。其次，BLVR术后气胸、COPD急性发作等并发症发生率仍较高，其与治疗针对整个肺叶、局部炎症反应严重等因素相关。通过影像学技术，确定严重毁损的肺段，在肺段甚至肺亚段层面实施BLVR治疗，达到肺减容目的的同时尽可能保留健康肺段，实现“精准治疗”，从而降低并发症发生率，可能是下一步研究方向。再次，BLVR对重度肺气肿患者长期生存率的改善仍需要更多大样本随机对照研究证实。
综上所述，BLVR是一种微创、安全、可实现长期疗效的治疗重度肺气肿的内科介入技术，对于改善患者肺功能、呼吸症状和生活质量具有重要价值。严格掌握BVLR各术式的适应征，提高手术操作技术，完善术后观察及并发症处理，对BLVR治疗能否成功至关重要。未来需要更多的前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究，探索BLVR治疗适宜人群、改进治疗手段，减少并发症，进一步提高BLVR治疗的有效性和安全性。
参考文献
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外科手段治疗重度COPD合并肺气肿已开展多年，主要包括肺减容手术（lung volume reduction surgery, LVRS）和肺移植术。1957年，Mueller[2]等首先提出运用LVRS治疗肺气肿，其机制在于通过切除肺气肿组织，减少无效通气，改善肺换气同时扩张其余肺叶，降低肺循环阻力，改善右心功能，从而有效减轻患者呼吸困难症状，改善肺功能和生活质量。美国NETT研究证实了LVRS的有效性，但LVRS仅在低运动能力的上叶为主型肺气肿患者中获益，且对患者身体条件要求高，手术创伤大，术后90天死亡率高达7.9%，肺部并发症发生率高达29.8%，心血管并发症发生率高达20.8%，限制了LVRS在临床中的广泛应用。肺移植术是否可以改善肺气肿患者肺功能、活动能力和生活质量以及长期生存率尚无定论，且由于供体数量极少、手术创伤大、移植后排异反应和感染等主要问题，难以广泛开展。因此，外科治疗难以满足临床需求，亟需新型、微创、高效的治疗手段来突破目前的治疗瓶颈。经支气管镜肺减容术（bronchoscopic lung volume reduction, BLVR）在此背景下应运而生并在近年来得到了迅速发展，成为重度肺气肿治疗的一种新选择。本文旨在通过回顾文献，对近年来BLVR在重度肺气肿治疗中的研究现状及进展进行综述，以提高对BLVR手术的认识。
一、研究现状
BLVR是LVRS基础上发展而来的一种微创支气管镜介入技术，通过阻塞气道使近端空气不能进入肺气肿区域，远端空气单向排出气道或被逐渐吸收，引起肺气肿组织萎陷，实现内科肺减容的目的。目前BVLR主要包括以下几种方法：经支气管镜单向活瓣置入法、肺减容线圈置入法、经支气管镜热蒸气消融术、生物胶灌注肺减容术，其中以经支气管镜单向活瓣置入法最为成熟。
1. 经支气管镜单向活瓣置入法
2002年，经支气管镜单向活瓣置入法治疗重度肺气肿被首次报道。目前使用的活瓣有鸭嘴形活瓣（EBV）和伞形活瓣（IBV）两种，这两种单向活瓣的主体结构均是覆膜的镍钛自动扩张固位器（EBV为硅酮膜、IBV为聚氨酯膜）。通过支气管镜将单向活瓣放置到肺气肿区域的支气管，可以在吸气相阻止气体进入，同时不影响呼气相气体和分泌物的排出，从而使过度充气的肺组织塌陷，而周围被压缩的相对正常的肺组织复张，达到肺减容的目的。
VENT研究是EBV治疗重度肺气肿的大样本随机对照研究，分别在美国、欧洲进行，美国VENT研究中，214例接受了EBV治疗的肺气肿患者术后6个月随访第1秒用力呼气量（Forced expiratory volume in one second, FEV1）比术前增加4.3%，较对照组增加6.8%（P=0.005），两组6分钟步行距离（six-minute walk test, 6MWT）改善差异也有统计学意义（P=0.04），且术后12个月仍保持了相同的变化趋势[3]。欧洲VENT研究中，EBV治疗组术后6个月较对照组呼吸症状评分（St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ）改善明显[4]。VENT研究结果初步证明了EBV治疗重度肺气肿患者的有效性。
优化术前患者筛选和靶肺叶选择是提高EBV治疗患者获益的重要策略，对VENT研究的回顾性分析发现，靶肺叶和临近肺叶间的叶间裂完整（CT横截面、矢状面、冠状面中至少有一个面叶间裂>90%）可以间接反映两者间没有或只有少量旁路通气，选择叶间裂完整的肺叶实施EBV治疗可以实现靶肺叶完全堵塞而达到肺减容目的，叶间裂完整、靶肺叶减容更明显的患者疗效更为显著。近期，Davey[5]等通过双盲随机对照研究证实了上述结果，与接受内科治疗的对照组相比，25例接受EBV治疗的叶间裂完整的肺气肿患者，术后3个月随访FEV1比术前增加8.77%，较对照组增加6.8%（P=0.0326），同时，达到临床显著改善（术后FEV1较术前改善≧15%）的患者比例为39%，而对照组仅为4%（P=0.0044）。有研究显示靶肺叶与临近肺叶间的叶间裂完整性<90%则很可能存在旁路通气，无法达到肺减容效果导致EBV治疗失败，而叶间裂完整性>90%则旁路通气的发生率很低。因此，术前评估叶间裂完整性可以用于筛选EBV治疗的获益人群。
然而，对叶间裂完整性的评估，目前主要由影像专家对高分辨率CT三维重建后各层面叶间裂进行视觉评估而得出，其评估结果受阅片者经验水平影响大，主观性强，甚至在影像专家之间也往往不能达成一致。随着计算机技术的发展，借助计算机自动化分析可以提高叶间裂检查的效率和准确性，但尚不能替代影像专家的作用。同时，由于叶间裂完整性是侧面反应靶肺叶是否存在旁路通气的方法，其准确性存在一定误差。在Davey等[5]的研究中，4例被影像专家认定为叶间裂完整的患者接受EBV治疗后未能临床获益。因此，仅依赖叶间裂是否完整尚不能完全预测EBV治疗效果。
Chartis系统是直接确定肺叶间是否存在旁路通气的新方法，通过支气管镜将终末端带有球囊的导管送到靶肺叶支气管，充气球囊阻塞该气道后，靶肺叶区域内的气体只能通过Chartis导管流出，通过Chartis主机所显示的气流变化判断靶肺叶有无旁路通气，如主机显示气流随着时间逐渐减弱直至消失，则不存在旁路通气。一项欧洲多中心研究显示[6]，Chartis系统预测靶肺叶能否达到减容目标的准确度为75%，术后30天随访旁路通气阴性（collateral ventilation negative, CV-）患者FEV1较术前改善16%，而旁路通气阳性（collateral ventilation positive, CV+）患者FEV1仅改善1%（P=0.0013）。因此，应用Chartis系统评估靶肺叶旁路通气，在选择靶肺叶上有重要指导作用。但是，约10%的患者因为气道解剖结构、气道分泌物过多等因素，不能由Chartis系统得出是否存在旁路通气的结论，此时仍需借助高分辨率CT加以判断。近期，Klooster等[7]将Chartis系统与CT联合应用于EBV治疗患者筛选，入组68例患者均为叶间裂完整且旁路通气阴性，按1:1随机分配至EBV治疗和内科治疗对照组，治疗后6个月与对照组相比，EBV治疗组FEV1较术前改善140ml（P=0.002），6MWT改善74m（P<0.001），EBV治疗临床显著获益率（FEV1改善>10%的患者所占比例）提高到59%。因此，联合高分辨率CT和Chartis系统进行患者筛选，可以提高患者获益。
EBV用于治疗重度肺气肿已超过10年，目前主要应用于单侧异质性肺气肿患者。两项小样本长期生存率分析研究显示，EBV治疗可以提高叶间裂完整、靶肺叶封堵完全的患者长期生存率[8,9]。目前正在进行中的随机对照研究，主要针对优化EBV治疗患者筛选（LIBERATE研究, NCT01796392; TRANSFORM研究, NCT02022683）、EBV治疗长期生存率分析（LIVE研究, NCT01580215），以及EBV在轻中度COPD合并肺气肿患者（REMODEL研究, NCT01969734）或均质性肺气肿患者（IMPACT研究, NCT02025205）中的治疗应用。这些研究结果将为进一步提高EBV疗效、扩展EBV治疗适应范围提供重要的指导作用。
EBV治疗的主要并发症包括：COPD急性加重、咯血、气胸、活瓣移位等，其中气胸是最常见的并发症。Gompelmann等[10]研究发现，靶肺叶减容越多，气胸的发生率越高，发生气胸的患者更能从EBV治疗中获益；然而，气胸是EBV治疗的严重并发症，往往发生于EBV治疗后4天内，需要在EBV术后72-96小时内给予密切监视。对EBV术后气胸的处理目前已形成专家共识，小量气胸者仅需密切观察，大量气胸或症状严重者则需要胸腔闭式引流、取出一个或全部活瓣或立即进行外科干预。
IBV治疗重度肺气肿，采用的是双侧靶肺叶不完全减容的治疗策略，既往也有多项研究报道，对91例以肺上叶为主的肺气肿患者IBV治疗的研究证明了IBV治疗的安全性。然而，Ninane等[11]和Douglas等[12]通过随机对照研究显示IBV治疗与内科治疗在患者肺功能、生活质量改善上无差异，IBV治疗的有效性还有待进一步研究。
2. 肺减容线圈置入法
肺减容线圈（lung volume reduction coil, LVRC）是一种长约10-20cm的镍钛合金线圈，通过支气管镜置入肺气肿区域支气管后，线圈发生自动卷曲，导致支气管弯折而使肺气肿区域被封闭，随着区域内气体逐渐吸收，膨胀的肺组织体积减小，达到肺减容的目的。
LVRC治疗重度肺气肿的优势在于不受肺叶异质性以及靶肺叶是否存在旁路通气的影响，且可以实施双侧肺叶治疗。前期小样本试验证实了LVRC的安全性和有效性[13]。一项小样本随机对照研究（RESET研究）[14]将47例肺气肿患者1:1随机分组至LVRC治疗组和对照组，治疗组23例患者均接受了双侧肺叶LVRC置入，术后3个月治疗组肺功能、运动能力和生活质量都较对照组有显著改善（FEV1: 14.19% vs 3.57%, P=0.03; 6MWT: 51.15m vs -12.39m, P<0.001; SGRQ: -8.11 vs 0.25, P=0.04）。另一项欧洲多中心前瞻性单臂研究纳入60例患者，1年后随访发现，其FEV1、6MWT、SGRQ均有显著改善，且不受是否存在旁路通气的影响[15]。而另一项小样本研究提示LVRC可能对均质性肺气肿同样有效[16]。近期一项纳入100例患者的随机对照研究显示，术后6个月治疗组6MWT改善>54m的患者比例明显高于对照组（36% vs 17%, P<0.05），FEV1、SGRQ改善差异也存在统计学意义[17]。而另一项由美国、加拿大、欧洲30个研究中心共同开展的大样本随机对照研究（NCT01608490）正在进行中，该试验将进一步明确LVRC治疗的患者筛选标准，评估LVRC治疗的安全性、有效性。
LVRC治疗的主要并发症包括：COPD急性加重、咯血、一过性胸痛、肺炎和气胸，大多数并发症发生在LVRC置入后几周内，但轻微咯血可能在术后数月内长期存在。
3. 经支气管镜热蒸气消融术
经支气管镜热蒸气消融术（bronchoscopic thermal vapour ablation, BTVA）通过对肺气肿组织注入加热的水蒸气，在局部产生炎症反应，导致不可逆的肺实质纤维化、疤痕形成和远端肺不张，从而达到肺减容的目的。
一项多中心单臂研究[18]对44例上叶为主肺气肿患者进行了BTVA治疗（热蒸气剂量按10.0cal·g-1肺组织给予），术后3个月和6个月FEV1分别较术前改善139.1mL和140.8mL（P<0.001），术后6个月58%的患者达到了临床显著改善标准（FEV1改善>12%）。然而，BTVA会引起治疗部位炎症反应，术后30天内、特别是术后2-4周大多数患者会出现发热、咳嗽、咳痰、咯血等症状，且炎症反应发生率与疗效呈正相关，大多数炎症反应在术后8-12周内逐渐缓解，但会延长患者住院时间。Henne等[19]认为BTVA并发症与热蒸气剂量过大有关，采用8.5cal·g-1的剂量可以实现10.0cal·g-1相似的疗效。近期，一项关于BTVA的随机对照研究（STEP-UP研究）采取了8.5cal·g-1剂量的热蒸气BTVA治疗，术后6个月治疗组较对照组FEV1改善14.7%（P<0.0001），SGRQ改善9.7（P=0.0021），同时和先前BTVA治疗相比显著降低了不良反应发生率[20]。BTVA目前主要用于治疗上叶为主型异质性肺气肿患者，且不受靶肺叶是否存在旁路通气的影响，但BTVA能否改善患者长期生存率有待进一步研究证实。
4. 生物胶灌注肺减容术
生物胶灌注肺减容术（biological lung volume reduction, BioLVR）是另一种不可逆的BLVR，通过人工合成的生物胶聚合物注入肺气肿区域的支气管开口，引起支气管重塑、疤痕形成、肺不张而实现肺减容，其优势在于不必考虑靶肺叶是否存在旁路通气。
前期研究显示BioLVR可以达到长期肺减容效果，术后6-12个月随访患者FEV1、SGRQ等均持续改善，患者普遍耐受良好。有研究证实BioLVR术对异质性和均质性肺气肿均有效，但对异质性肺气肿患者效果更好。一项随机对照研究（ASPIRE研究）[21]对上叶为主型肺气肿患者进行了BioLVR治疗，术后3个月治疗组与对照组相比肺功能、生活质量明显改善（FEV1: 11.4% vs -2.1%, P=0.0037; SGRQ: -11 vs -4, P=0.026），治疗后6个月上述改善仍然存在，同时有>50%的患者达到了临床显著改善（FEV1改善≧12%或SGRQ改善≧4）；然而，接受BioLVR治疗的患者中44%出现了呼吸系统并发症，其中2例患者死亡。BioLVR的不良反应包括一过性发热、咳嗽、胸痛等，大多数可在术后24-96h内可自行缓解，其他少见的不良反应包括COPD急性发作、肺炎、咯血，目前该技术仍需要更多临床试验进行评价。
二、讨论与展望
BLVR作为LVRS的改良和延伸，其有效性和安全性被越来越多的研究证实，为重度COPD合并肺气肿患者的治疗带来了新的希望。相对于LVRS，BLVR有创伤小、恢复快、手术时间短及住院时间短的优点。然而，与LVRS相比，BLVR对患者肺功能、呼吸症状和生活质量改善仍然有限，且可能带来气胸、COPD急性加重、咯血等术后并发症，因此目前仍处于临床试验阶段。
BLVR各种术式各有利弊，EBV作为最为成熟的BLVR技术，目前在最佳适宜人群和治疗部位的筛选上仍有待深入研究。应用高分辨率CT或Chartis系统进行EBV术前筛选，两种筛选方式均存在自身缺陷。联合筛选策略虽可提高临床获益，但有研究表明，叶间裂完整但旁路通气阳性、或旁路通气阴性但叶间裂不完整的患者均有部分可以从EBV治疗中获益。因此，联合筛选策略将不可避免地造成原本可从EBV治疗中获益的患者失去治疗机会。寻求新的指标用于患者筛选，在提高患者获益的同时扩大应用人群范围是今后研究的重点。借助呼/吸双相CT、通气/灌注扫描、膈肌电图等新的检查技术，评估各肺叶毁损程度、气道阻塞、通气/灌注情况以及呼吸肌功能，预测术后患者肺过度通气状况改善程度，建立新的筛选策略，可能有助于进一步优化EBV术前筛选，提高患者获益。而LVRC、BTVA、BioLVR等技术，虽然不受靶肺叶是否存在旁路通气的影响，但有效性和安全性仍需大样本研究证实。同时，BTVA、BioLVR均为不可逆治疗，治疗后患者如果再发生肺功能、运动能力衰退，是否能接受再次治疗还需进一步研究。其次，BLVR术后气胸、COPD急性发作等并发症发生率仍较高，其与治疗针对整个肺叶、局部炎症反应严重等因素相关。通过影像学技术，确定严重毁损的肺段，在肺段甚至肺亚段层面实施BLVR治疗，达到肺减容目的的同时尽可能保留健康肺段，实现“精准治疗”，从而降低并发症发生率，可能是下一步研究方向。再次，BLVR对重度肺气肿患者长期生存率的改善仍需要更多大样本随机对照研究证实。
综上所述，BLVR是一种微创、安全、可实现长期疗效的治疗重度肺气肿的内科介入技术，对于改善患者肺功能、呼吸症状和生活质量具有重要价值。严格掌握BVLR各术式的适应征，提高手术操作技术，完善术后观察及并发症处理，对BLVR治疗能否成功至关重要。未来需要更多的前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究，探索BLVR治疗适宜人群、改进治疗手段，减少并发症，进一步提高BLVR治疗的有效性和安全性。
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