哮喘AIT机制研究进展与思考
2017/07/12
谢华
沈阳军区总医院 110016
一、哮喘与过敏沈阳军区总医院 110016
（一）哮喘发病机制
2017年2月，全球哮喘防治创议组织（Global Initiative for Asthma，GINA）更新了《全球哮喘处理和预防策略》【1】，定义哮喘是一种异质性疾病，常以慢性气道炎症为特征；包含随时间不断变化和加剧的呼吸道症状如喘息、气短、胸闷和咳嗽，同时具有可变性呼气气流受限。指出哮喘是一种常见的、慢性呼吸系统疾病，在不同的国家中占的比例从1%～18%不等。哮喘以可变的症状如喘息、气短、胸部紧迫感和（或）咳嗽为特征，伴有可逆的气流受限。症状和气流受限均随时间和强度改变。这些改变通常由锻炼、过敏原和刺激因素、天气改变或者病毒性呼吸道感染所诱发。
哮喘的发病机制目前还不完全清楚，但各种研究已显示它是一种与遗传、免疫、感染、环境等众多因素相关的疾病，包括：变态反应、气道慢性炎症、气道高反应性、气道神经调节失常、遗传机制、呼吸道病毒感染、神经信号转导机制和气道重构及其相互作用等。所以，哮喘的最佳治疗方案仍在探索的路上【2】。
（二）哮喘查不到过敏原，就是非过敏性哮喘吗？
哮喘是一种多异质性疾病，具有不同的潜在疾病过程。流行病学的、临床的和（或）病理生理学的特点往往被称为“哮喘表型”。对于严重哮喘的病人，一些表现型的指导性治疗是有效的。许多分型已经被定义，2017年GINA 明确提出最常见表现的包括：
过敏性哮喘，这是最容易被识别的哮喘分型，最常见于儿童，有家族遗传史或者既往有过敏性疾病的病史例如湿疹、过敏性鼻炎、或者食物药物过敏；
非过敏性哮喘：一些成人哮喘发生与过敏无关。这些病人的痰可能有嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或者仅仅是一些炎性细胞；
迟发型哮喘：一些成人尤其是女性，在成人时期第一次发生哮喘。这些病人趋向于非过敏性并且经常需要高剂量的ICS或者是对皮质醇激素不敏感；
哮喘合并混合性气流受限：一些长时间患哮喘的病人发展成混合性气流受限，这被认为是气道重构引起的；
哮喘合并肥胖：一些肥胖的哮喘病人有显著的呼吸系统症状和少的嗜酸性粒细胞浸润的气道炎症。
也有学者将哮喘分为特应性和非特异性（过敏性和非过敏性，外源性和内源性），其中非特异性哮喘常为晚发、女性多见、鼻息肉、阿司匹林敏感和激素依赖常见，这些患者无过敏史，皮肤点刺试验阴性，sIgE水平在正常范围【3-4】。内源性哮喘概念存在很多年，其后研究发现与过敏性哮喘比较，非过敏性性哮喘症状更严重，对标准治疗方案反应更差，但目前其很多临床现象还不是很清楚【5】。
问题是：内源性哮喘是真的不是过敏吗?还是因为目前的检查手段无法查到过敏原？因为过敏原种类很多，有学者提出“除了水、葡萄糖和盐之外都可以成为过敏原”，但不断有学者报道，水也可导致过敏，即水源性荨麻疹【6-7】。
目前我们能做的诊断依据详尽的病史结合过敏原检查，其中体内试验：大分子：皮肤点刺试验；小分子：斑贴实验。体外试验：sIgE和sIgG检测。sIgE常常查21项，IgG检测组合常常查14项，最多90项。实际上，过敏原何其多！
另外：最近有学者发现针对过敏性哮喘的抗IgE抗体Omalizumab，只要是未控制的严重哮喘，无论是否过敏可以治疗，均可应用Omalizumab治疗【8】。甚至有个案报道 omalizumab还可用于治疗水源性荨麻疹【9】。这些研究是否提示，内源性哮喘是没有查到过敏原，实际上也是外源性哮喘呢！
二、AIT机制研究进展
AIT是唯一可用于IgE介导的疾病如过敏性鼻炎，过敏性哮喘和特应性皮炎的对因治疗【10-11】。 目前研究已经证实AIT是一种安全有效的治疗方法，可以减少疾病症状和急救药物的应用【12-14】，提高患者的生活质量【15】，并在停止AIT后患者可延迟临床获益【16-18】。
AIT的作用机制是通过给予高剂量的变应原，调节了先天和适应性免疫应答。目前研究证实AIT可以减少鼻粘膜的肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的数量【19-22】；减少外周第2组先天性淋巴细胞（ILC2）【23】和Th2细胞【24-25】； 调节树突状细胞反应（DC）【26】，使Th2型向至Th1转化，诱导产生IL-10+，IL-35 +，TGF-β+和FoxP3 +调节T细胞（Treg）。此外，研究发现AIT后IL-10 + B调节细胞（Breg）和IgG4抗体反应【27-31】。这些抗体具有抑制过敏原诱导的嗜碱性粒细胞反应性和CD23介导的IgE促进的变应原呈递的能力【17】。
临床疗效好的AIT取决于AIT方案，过敏原脱敏，过敏原特异性免疫耐受
和过敏性炎症在数小时内被抑制，这些主要取决与过敏原特异性Treg和Breg细胞的产生、调节过敏原特异性IgE和IgG4以及建立免疫耐受【32】。
Treg：Treg作为一类行使调节功能的免疫细胞，对于免疫耐受以及各类自身免疫病的发生都有具体的影响，关于Treg的分化与功能的维持一直以来也是免疫学领域的热点问题。机体受到特异性的抗原刺激后，CD4+ T细胞将会启动激活与分化的进程，从而进入免疫效应阶段。目前已知的效应性CD4+ T细胞包括Th1，Th2，Th17及一类起调节作用的“调节性T细胞”（regulatory T cell，Treg）。而Treg的代表性转录因子是FoxP3。最近有研究发现Tbet与GATA-3两个转录因子的动态调节对于Treg功能的影响。在多为实验中发现Foxp3+ T-bet+ GATA-3-与Foxp3+ T-bet-GATA-3+细胞之间可以相互转化。证明Tbet，GATA-3在Treg分化过程中的动态调控，同时也证明了上述两种转录因子对维持Treg功能的重要性【33】。在过敏性哮喘中，调节性T细胞（Treg）数目和功能下降。有研究在实验小鼠过敏性哮喘模型中通过流式细胞仪测量CD8 + IFN-γ+细胞（Tc1），CD8 + IL-4 +细胞（Tc2），CD8 + IL-17 +细胞（Tc17）和CD39 + Treg的数量，结果发现过敏性哮喘中，Tc2和Tc17的增加，CD39 + Tregs减少，CD39 + Treg与Tc2或Tc17呈负相关【34】。
Breg：来源于小鼠模型研究，这些实验将Breg活性归因于IL-10表达的B细胞，认为其是具有产生IL-10并抑制促炎T和B细胞效应功能的CD19 + B细胞。但Bregs的表型识别仍然是一个主要问题，Breg可以通过产生IL-10，IL-35和TGF-β促进免疫耐受状态。有研究显示AIT后诱导IL-10产生CD25 + CD71 + CD73- Breg，它们通过抑制抗原特异性CD4 + T细胞增殖并产生IgG4抗体来调节变应原免疫应答[35]。 Breg细胞还可通过IL-10分泌来控制过量的炎症反应，并通过抑制促炎细胞因子的释放参与Treg细胞的分化[36]。
IgG4：在SCIT相关的随机双盲安慰剂对照试验中，sIgG4的水平以时间和剂量依赖性方式增加[37]。几项SCIT和SLIT研究中报道AIT后sIgG1，特别是IgG4抗体的浓度可增加10-100倍[38-39]。相反，与B细胞结合的变应原IgE以时间和剂量依赖性方式降低。 在一项研究中，参与者随机接受草花粉 - SCIT或安慰剂2年，治疗组进一步随机分组接受安慰剂注射或SCIT治疗2年。治疗期间，治疗组sIgG1和sIgG4水平在2年和4年时均有增加。接受治疗2年和2年安慰剂的患者在2年时增加了sIgG1和sIgG4的水平，4年（2年治疗）下降接近80％。停止免疫治疗患者的IgG4消耗，降低了抑制变应原与IgE结合的活性，提示保护性抗体对于长期临床耐受至关重要[40]。
三、思考
（一）过敏原是什么？
引起变态反应的物质称为变应原(allergen)。什么是物质 ？物质的定义由宇宙的定义对时刻的取值范围加以限制，并忽略时间增量后给出宇宙的瞬时状态。
大众了解的过敏原，往往是过敏源。
例如螨虫，世界上已发现螨虫（mite）有50000多种，仅次于昆虫，肉眼不易看见的微型害虫，在居室内生活的螨虫有40余种，最常见的有尘螨、粉螨、蠕螨、疥螨等。
进一步研究发现，尘螨尸体、分泌物和排泄物都是可致病的过敏原，分布在地毯、沙发、毛绒玩具、被褥、坐垫、床垫和枕芯等处孳生，以人的汗液、分泌物、脱落的皮屑为食，繁殖速度极快。实际上诱发过敏性疾病的螨虫属于Dermatophagoids的尘螨。在我国，有70－80％的过敏性疾病患者对尘螨致敏。这类屋尘中的螨以屋尘螨（Der.pteronyssinus）和粉尘螨（Der.farine）最常见且重要。与之有交叉变应原的还有梅内氏螨和仓储螨等。
最近对居住在埃尔津宁的过敏性哮喘患者进行研究，在患者家中发现大量引起过敏性感染的螨虫，通过皮肤点刺试验，94.7％的Der p反应阳性患者在家中发现了屋尘螨。22.2％的Der f反应阳性患者的家中发现粉尘螨。75％的患者屋尘螨特异性IgE阳性，16.6％的患者粉尘螨特异性IgE阳性【41】。
以Der p为例，对1322 HDM过敏患者的IgE反应性进行研究。针对Der p10阳性和阴性患者的亚组建立了六种HDM过敏原（Der p1,2,5,7,10,21）IgE反应性谱。在嗜碱性粒细胞脱粒实验中评估了rDer p10的致敏活性。结果发现rDer p10是共享具有nDer p10的IgE表位的α-螺旋蛋白。Der p10阴性患者主要对Der p 1和/或Der p 2敏感，而Der p10阳性患者除了主要过敏原（Der p 1，Der p 2）外也反应了其他几种HDM过敏原，Der p 10的致敏性活性通常较低，但由于Der p 10敏化，可鉴定出患有临床相关HDM过敏的患者。提示Der p 10可能是对除Der p 1和Der p 2以外的过敏原额外致敏的HDM过敏患者的诊断标记。当考虑过敏原特异性免疫治疗时，可能需要注意【42】。
再深入研究发现，Der P与Der f之间还有密不可分的关系，如韩国调查患有呼吸道过敏和特应性皮炎（AD）的HDM过敏性受试者，Der f 1，Der f 2，Der f 6，Der f 8，Der f 10和Der f 20均有不同程度的阳性反应（6.2%-79.1%），其中Der f 2是韩国HDM致敏呼吸和AD患者中最常致敏的变应原【43】。
最近有研究发现Der f 35是来自D. farinae的主要变应原，其与来自绵羊螨和存储螨的组2变应原更相似。推测Der f 35可能是2组螨过敏原之间的交叉反应的主要过敏原【44】。
同样，宠物过敏，具体到猫狗过敏，再具体到猫狗的毛和皮屑，再具体到猫（Fel d 1 ）和 狗(Can f 1) 等【45】。
（二）查到过敏原都能进行AIT 吗？
AIT是唯一针对IgE介导的过敏反应机制的治疗方法，尽管临床试验和Meta分析证明其有效性，但世界范围内一直应用不足，国际最新指南[46]提出仅有不到10%的哮喘和过敏性鼻炎患者进行了AIT，而AIT是唯一可以改变过敏性疾病病程的方法。
过敏原的多样性和异质性决定了临床AIT治疗的难度，最近WAO提出临床要发展以证据为基础的AIT产品，使更多的过敏患者得到更有效AIT治疗，而且提出推荐AIT产品的标准。成人最低标准为至少1项国家级双盲安慰剂随机（DBPCR：double blind placebo controlled randomised )的治疗1年有效的研究和通过鼻激发试验或过敏原暴露等方法查找到最佳产品剂量。此外，在产品的持续效果要求应根据成功DBPCR研究的基础上，适当的样本大小和超过3年的治疗期；在疾病效果方面需要至少连续两年随访并进行症状监测；在哮喘患者中，根据临床DBPCR研究结果，不仅关注单纯哮喘患者耐受情况，还需要对哮喘合并过敏性鼻炎的患者进行研究。儿童推荐AIT产品的最低标准也需要至少1项的国家级的DBPCR研究，但附加的要求略有调整，不强调对哮喘合并鼻炎患者耐受性的研究【47】。
目前中国临床AIT的标准化疫苗仅有：标准化屋尘螨：丹麦 ALK公司 （安脱达 ）；标准化屋尘螨+粉尘螨：德国默克雪兰诺 （阿罗格）；花粉新华联（原协和）；粉尘螨：舌下滴剂（畅迪 ） 。
（三）现有的AIT类别和AIT依从性
AIT主要有两种形式，即皮下特异性免疫治疗( SCIT )和舌下特异性免疫治疗( SLIT )。关于AIT的第三种治疗途径-经淋巴结免疫治疗（ILIT）最近也有新研究，2016年连续有2篇报道肯定了ILIT对草花粉过敏导致的鼻结膜炎的治疗效果[48-49]，但对哮喘患者进行ILIT，目前尚未见报道。其它途径还有皮肤免疫治疗（EPIT）、口服免疫治疗（OIT）、局部鼻腔免疫治疗（LNIT）、和局部支气管免疫治疗（LBIT）等。
关于AIT的依从性，传统的SCIT给药时间表是费时性和安全问题使其临床应用受到一定限制，SLIT，疗效和安全性逐步得到肯定，如有研究发现在ICS不能很好控制的HDM过敏相关哮喘的成年人中，HDM SLIT改善了ICS减少期间第一次中度或重度哮喘恶化的时间，6个月内降低9至10个百分点，长期疗效和安全性需要进一步的研究来评估【50】。SLIT简单、方便、易行，但最近的研究发现其依从性也令人担忧：只有13％的患有SLIT的患者达到推荐的3年持续时间【51】。
哮喘患者进行AIT，任重而道远！
参考文献
1.GINA 2017 update
2. Bergmann KC. Asthma. Chemical immunology and allergy, 2014, 100:69-80.
3. Humbert M. Intrinsic asthma.Rev Pneumol Clin，2003，59(2 Pt 1):84-88.
4. Humbert M. Does "intrinsic" asthma exist?. Rev Mal Respir， 2000，17(1 Pt 2):245-254.
5. Peters SP. Asthma phenotypes: nonallergic (intrinsic) asthma. J Allergy Clin Immunol Pract，2014 ，2(6):650-652.
6.McGeeJS1, KirkorianAY, PappertAS, etal.Anadolescentboywith urticaria towater: review of current treatments for aquagenic urticaria..Pediatr Dermatol, 2014 ，31(1):116-117.
7. Casale TB, Olsen JA, DelasAlas HC.Aquagenic urticaria. J Allergy Clin Immunol Pract， 2013，1(3):295-296.
8. Vennera Mdel C, Picado C.Novel diagnostic approaches and biological therapeutics for intrinsic asthma. Int J Gen Med，2014，7:365-371.
9. Rorie A, Gierer S. A case of aquagenic urticaria successfully treated with omalizumab.J Allergy Clin Immunol Pract, 2016 ,4(3):547-548.
10. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO position paper. J Allergy Clin Immunol，1998，102(4 Pt 1):558–562.
11. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ, et al. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. World Health Organization. American academy of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol，1998， 81(5):401–405.
12. Calderon MA, Penagos M, Sheikh A,et,al. Sublingual immunotherapy for treating allergic conjunctivitis. Cochrane Database Syst Rev， 2011，7:CD007685
13. Calderon MA, Alves B, Jacobson M, et al. Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev， 2007，1:CD001936.
14. Compalati E, Braido F, Canonica GW. An update on allergen immunotherapy and asthma. Curr Opin Pulm Med， 2014，20(1):109–117.
15. Powell RJ, Frew AJ, Corrigan CJ, et al. Effect of grass pollen immunotherapy with Alutard SQ on quality of life in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. Allergy， 2007，62(11):1335–1338.
16. Demoly P, Okamoto Y, Yang WH, et al. 300 IR HDM tablet: a sublingual immunotherapy tablet for the treatment of house dust mite-associated allergic rhinitis. Expert Rev Clin Immunol.2016;12(11):1141–1151. D
17. Shamji MH, Layhadi JA, Scadding GW, et al. Basophil expression of diamine oxidase: a novel biomarker of allergen immunotherapy response. J Allergy Clin Immunol，2015，135(4):913–21 e9.
18. Aasbjerg K, Backer V, Lund G, et al. Immunological comparison of allergen immunotherapy tablet treatment and subcutaneous immunotherapy against grass allergy. Clin Exp Allergy，2014,44(3):417–428.
19. Kawabori S, Nakamura A, Okude Y. The reactivity of mast cells in nasal mucosa:—comparison between allergic and nonallergic disease. Auris Nasus Larynx, 1987，14(2):77–86.
20. Nouri-Aria KT, Wachholz PA, Francis JN, et al. Grass pollen immunotherapy induces mucosal and peripheral IL-10 responses and blocking IgG activity. J Immunol，2004，172(5):3252–3259.
21. KleinJan A, McEuen AR, Dijkstra MD, et al. Basophil and eosinophil accumulation and mast cell degranulation in the nasal mucosa of patients with hay fever after local allergen provocation. J Allergy Clin Immunol， 2000，106(4):677–686.
22. Klaewsongkram J, Ruxrungtham K, Wannakrairot P, et al. Eosinophil count in nasal mucosa is more suitable than the number of ICAM-1-positive nasal epithelial cells to evaluate the severity of house dust mite-sensitive allergic rhinitis: a clinical correlation study. Int Arch Allergy Immunol， 2003，132(1):68–75.
23. Lao-Araya M, Steveling E, Scadding GW, et al. Seasonal increases in peripheralinnate lymphoid type 2 cells are inhibited by subcutaneous grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol，2014，134(5):1193–1195 e4.
24. Taher YA, Henricks PA, van Oosterhout AJ. Allergen-specific subcutaneous immunotherapy in allergic asthma: immunologic mechanisms and improvement. Libyan J Med，2010，21;5. doi: 10.3402/ljm.v5i0.5303.
25. Wambre E, DeLong JH, James EA,et al. Differentiation stage determines pathologic and protective allergen-specific CD4+ T-cell outcomes during specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol，2012，129(2):544-51–551.e1-7. 26. Novak N. Targeting dendritic cells in allergen immunotherapy. Immunol Allergy Clin North Am，2006，26(2):307–319.
27. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and immune tolerance to allergens.World Allergy Organ J， 2015，8(1):17.doi: 10.1186/s40413-015-0063-2. eCollection 2015.
28. Shamji MH, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy to aeroallergens. Clin Exp Allergy，2011，41(9):1235–1246.
29. Eifan AO, Shamji MH, Durham SR. Long-term clinical and immunological effects of allergen immunotherapy.Curr Opin Allergy Clin Immunol， 2011， 11(6):586–593.
30. Kappen JH, Durham SR, Veen HI, et al. Applications and mechanisms of immunotherapy in allergic rhinitis and asthma. Ther Adv Respir Dis， 2017，11(1):73–86.
31. Matsuoka T, Shamji MH, Durham SR. Allergen immunotherapy and tolerance. Allergol Int， 2013，62(4):403–413.
32.Jutel M, Agache I, Bonini S, et al.International Consensus on Allergen Immunotherapy II: Mechanisms, standardization, and pharmacoeconomics.J Allergy Clin Immunol， 2016 ，137(2):358-368.
33.Yu F, Sharma S, Edwards J,et al. Dynamic expression of transcription factors T-bet and GATA-3 by regulatory T cells maintainsimmunotolerance.Nat Immunol， 2015，16(2):197-206.
2. Bergmann KC. Asthma. Chemical immunology and allergy, 2014, 100:69-80.
3. Humbert M. Intrinsic asthma.Rev Pneumol Clin，2003，59(2 Pt 1):84-88.
4. Humbert M. Does "intrinsic" asthma exist?. Rev Mal Respir， 2000，17(1 Pt 2):245-254.
5. Peters SP. Asthma phenotypes: nonallergic (intrinsic) asthma. J Allergy Clin Immunol Pract，2014 ，2(6):650-652.
6.McGeeJS1, KirkorianAY, PappertAS, etal.Anadolescentboywith urticaria towater: review of current treatments for aquagenic urticaria..Pediatr Dermatol, 2014 ，31(1):116-117.
7. Casale TB, Olsen JA, DelasAlas HC.Aquagenic urticaria. J Allergy Clin Immunol Pract， 2013，1(3):295-296.
8. Vennera Mdel C, Picado C.Novel diagnostic approaches and biological therapeutics for intrinsic asthma. Int J Gen Med，2014，7:365-371.
9. Rorie A, Gierer S. A case of aquagenic urticaria successfully treated with omalizumab.J Allergy Clin Immunol Pract, 2016 ,4(3):547-548.
10. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO position paper. J Allergy Clin Immunol，1998，102(4 Pt 1):558–562.
11. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ, et al. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. World Health Organization. American academy of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol，1998， 81(5):401–405.
12. Calderon MA, Penagos M, Sheikh A,et,al. Sublingual immunotherapy for treating allergic conjunctivitis. Cochrane Database Syst Rev， 2011，7:CD007685
13. Calderon MA, Alves B, Jacobson M, et al. Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev， 2007，1:CD001936.
14. Compalati E, Braido F, Canonica GW. An update on allergen immunotherapy and asthma. Curr Opin Pulm Med， 2014，20(1):109–117.
15. Powell RJ, Frew AJ, Corrigan CJ, et al. Effect of grass pollen immunotherapy with Alutard SQ on quality of life in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. Allergy， 2007，62(11):1335–1338.
16. Demoly P, Okamoto Y, Yang WH, et al. 300 IR HDM tablet: a sublingual immunotherapy tablet for the treatment of house dust mite-associated allergic rhinitis. Expert Rev Clin Immunol.2016;12(11):1141–1151. D
17. Shamji MH, Layhadi JA, Scadding GW, et al. Basophil expression of diamine oxidase: a novel biomarker of allergen immunotherapy response. J Allergy Clin Immunol，2015，135(4):913–21 e9.
18. Aasbjerg K, Backer V, Lund G, et al. Immunological comparison of allergen immunotherapy tablet treatment and subcutaneous immunotherapy against grass allergy. Clin Exp Allergy，2014,44(3):417–428.
19. Kawabori S, Nakamura A, Okude Y. The reactivity of mast cells in nasal mucosa:—comparison between allergic and nonallergic disease. Auris Nasus Larynx, 1987，14(2):77–86.
20. Nouri-Aria KT, Wachholz PA, Francis JN, et al. Grass pollen immunotherapy induces mucosal and peripheral IL-10 responses and blocking IgG activity. J Immunol，2004，172(5):3252–3259.
21. KleinJan A, McEuen AR, Dijkstra MD, et al. Basophil and eosinophil accumulation and mast cell degranulation in the nasal mucosa of patients with hay fever after local allergen provocation. J Allergy Clin Immunol， 2000，106(4):677–686.
22. Klaewsongkram J, Ruxrungtham K, Wannakrairot P, et al. Eosinophil count in nasal mucosa is more suitable than the number of ICAM-1-positive nasal epithelial cells to evaluate the severity of house dust mite-sensitive allergic rhinitis: a clinical correlation study. Int Arch Allergy Immunol， 2003，132(1):68–75.
23. Lao-Araya M, Steveling E, Scadding GW, et al. Seasonal increases in peripheralinnate lymphoid type 2 cells are inhibited by subcutaneous grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol，2014，134(5):1193–1195 e4.
24. Taher YA, Henricks PA, van Oosterhout AJ. Allergen-specific subcutaneous immunotherapy in allergic asthma: immunologic mechanisms and improvement. Libyan J Med，2010，21;5. doi: 10.3402/ljm.v5i0.5303.
25. Wambre E, DeLong JH, James EA,et al. Differentiation stage determines pathologic and protective allergen-specific CD4+ T-cell outcomes during specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol，2012，129(2):544-51–551.e1-7. 26. Novak N. Targeting dendritic cells in allergen immunotherapy. Immunol Allergy Clin North Am，2006，26(2):307–319.
27. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy and immune tolerance to allergens.World Allergy Organ J， 2015，8(1):17.doi: 10.1186/s40413-015-0063-2. eCollection 2015.
28. Shamji MH, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy to aeroallergens. Clin Exp Allergy，2011，41(9):1235–1246.
29. Eifan AO, Shamji MH, Durham SR. Long-term clinical and immunological effects of allergen immunotherapy.Curr Opin Allergy Clin Immunol， 2011， 11(6):586–593.
30. Kappen JH, Durham SR, Veen HI, et al. Applications and mechanisms of immunotherapy in allergic rhinitis and asthma. Ther Adv Respir Dis， 2017，11(1):73–86.
31. Matsuoka T, Shamji MH, Durham SR. Allergen immunotherapy and tolerance. Allergol Int， 2013，62(4):403–413.
32.Jutel M, Agache I, Bonini S, et al.International Consensus on Allergen Immunotherapy II: Mechanisms, standardization, and pharmacoeconomics.J Allergy Clin Immunol， 2016 ，137(2):358-368.
33.Yu F, Sharma S, Edwards J,et al. Dynamic expression of transcription factors T-bet and GATA-3 by regulatory T cells maintainsimmunotolerance.Nat Immunol， 2015，16(2):197-206.
34.Li P, Yang QZ, Wang W, et al.Increased IL-4- and IL-17-producing CD8+ cells are related to decreased CD39+CD4+Foxp3+ cells in allergic asthma.J Asthma， 2017 ，27:1-7.
35. van de Veen W, Stanic B, Yaman G, et al. IgG4 production is confined to human IL-10-producing regulatory B cells that suppress antigen-specific immune responses. J Allergy Clin Immunol，2013，131(4):1204–1212.
36. Mauri C, Bosma A. Immune regulatory function of B cells. Annu Rev Immunol， 2012，30:221–241.
37. Shamji MH, Ljorring C, Francis JN, et al. Functional rather than immunoreactive levels of IgG4 correlate closely with clinical response to grass pollen immunotherapy. Allergy，2012，67(2):217–226.
38.Jutel M, Jaeger L, Suck R,et al. Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol， 2005， 116(3):608–613.
39.Reisinger J, Horak F, Pauli G, et al. Allergen-specific nasal IgG antibodies induced by vaccination with genetically modified allergens are associated with reduced nasal allergen sensitivity. J Allergy Clin Immunol， 2005，116(2):347–354.
40. James LK, Shamji MH, Walker SM, et al.Long-term tolerance after allergen immunotherapy is accompanied by selective persistence of blocking antibodies. J Allergy Clin Immunol，2011，127(2):509–16 e1-5.
41.Zeytun E, Doğan S, Özçiçek F, et al.Sensitivity to House Dust Mites Allergens in Patients with Allergic Asthma in Erzincan Province, Turkey.Turkiye Parazitol Derg， 2017 ，41(1):34-41.
42.Resch Y, Weghofer M, Seiberler S,et al.Molecular characterization of Der p 10: a diagnostic marker for broad sensitization in house dust mite allergy.Clin Exp Allerg， 2011，41(10):1468-1477.
43.Jeong KY, Lee JY, Son M,et al.Profiles of IgE Sensitization to Der f 1, Der f 2,Der f 6, Der f 8, Der f 10, and Der f 20 in Korean House Dust Mite Allergy Patients.Allergy Asthma Immunol Res， 2015 ，7(5):483-488.
44.Fujimura T, Aki T, Isobe T,et al.Der f 35: An MD-2-like house dust mite allergen that cross-reacts with Der f 2 and Pso o 2.Allergy， 2017 Apr 25. doi: 10.1111/all.13192. [Epub ahead of print]
36. Mauri C, Bosma A. Immune regulatory function of B cells. Annu Rev Immunol， 2012，30:221–241.
37. Shamji MH, Ljorring C, Francis JN, et al. Functional rather than immunoreactive levels of IgG4 correlate closely with clinical response to grass pollen immunotherapy. Allergy，2012，67(2):217–226.
38.Jutel M, Jaeger L, Suck R,et al. Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol， 2005， 116(3):608–613.
39.Reisinger J, Horak F, Pauli G, et al. Allergen-specific nasal IgG antibodies induced by vaccination with genetically modified allergens are associated with reduced nasal allergen sensitivity. J Allergy Clin Immunol， 2005，116(2):347–354.
40. James LK, Shamji MH, Walker SM, et al.Long-term tolerance after allergen immunotherapy is accompanied by selective persistence of blocking antibodies. J Allergy Clin Immunol，2011，127(2):509–16 e1-5.
41.Zeytun E, Doğan S, Özçiçek F, et al.Sensitivity to House Dust Mites Allergens in Patients with Allergic Asthma in Erzincan Province, Turkey.Turkiye Parazitol Derg， 2017 ，41(1):34-41.
42.Resch Y, Weghofer M, Seiberler S,et al.Molecular characterization of Der p 10: a diagnostic marker for broad sensitization in house dust mite allergy.Clin Exp Allerg， 2011，41(10):1468-1477.
43.Jeong KY, Lee JY, Son M,et al.Profiles of IgE Sensitization to Der f 1, Der f 2,Der f 6, Der f 8, Der f 10, and Der f 20 in Korean House Dust Mite Allergy Patients.Allergy Asthma Immunol Res， 2015 ，7(5):483-488.
44.Fujimura T, Aki T, Isobe T,et al.Der f 35: An MD-2-like house dust mite allergen that cross-reacts with Der f 2 and Pso o 2.Allergy， 2017 Apr 25. doi: 10.1111/all.13192. [Epub ahead of print]
45.Niesler A, Ścigała G, Łudzeń-Izbińska B.Cat (Fel d 1) and dog (Can f 1) allergen levels in cars, dwellings and schools.Aerobiologia(Bologna)，2016， 32(3):571-580.
46.Jutel M, Agache I, Bonini S, et al. International consensus on allergy immunotherapy. J Allergy Clin Immunol, 2015,136(3):556-568.
47.Bachert C, Larché M, Bonini S,et al. Allergen immunotherapy on the way to product-based evaluation-a WAO statement.World Allergy Organ J，2015 ，16;8(1):29，doi: 10.1186/s40413-015-0078-8. eCollection 2015.
48.Hylander T, Larsson O, Petersson-Westin U, et al. Intralymphatic immunotherapy of pollen-induced rhinoconjunctivitis: a double-blind placebo-controlled trial.Respir Res, 2016,17(1):10. doi:10.1186/s 12931-016-0324-9.
49.Patterson AM, Bonny AE, Shiels WE et al. Three-injection intralymphatic immunotherapy in adolescents and young adults with grass pollen rhinoconjunctivitis.Ann Allergy Asthma Immunol, 2016,116(2):168-170.
50.Virchow JC, Backer V, Kuna P,et al.Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma: A Randomized Clinical Trial.JAMA， 2016 ，315(16):1715-1725.
51.Incorvaia C, Mauro M, Leo G,et al.Adherence to SublingualImmunotherapy.Curr Allergy Asthma Rep， 2016，16(2):12. doi: 10.1007/s11882-015-0586-1.
47.Bachert C, Larché M, Bonini S,et al. Allergen immunotherapy on the way to product-based evaluation-a WAO statement.World Allergy Organ J，2015 ，16;8(1):29，doi: 10.1186/s40413-015-0078-8. eCollection 2015.
48.Hylander T, Larsson O, Petersson-Westin U, et al. Intralymphatic immunotherapy of pollen-induced rhinoconjunctivitis: a double-blind placebo-controlled trial.Respir Res, 2016,17(1):10. doi:10.1186/s 12931-016-0324-9.
49.Patterson AM, Bonny AE, Shiels WE et al. Three-injection intralymphatic immunotherapy in adolescents and young adults with grass pollen rhinoconjunctivitis.Ann Allergy Asthma Immunol, 2016,116(2):168-170.
50.Virchow JC, Backer V, Kuna P,et al.Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma: A Randomized Clinical Trial.JAMA， 2016 ，315(16):1715-1725.
51.Incorvaia C, Mauro M, Leo G,et al.Adherence to SublingualImmunotherapy.Curr Allergy Asthma Rep， 2016，16(2):12. doi: 10.1007/s11882-015-0586-1.
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