糖皮质激素抵抗性支气管哮喘
2016/09/28
王芳 唐华平
青岛市市立医院东院呼吸科 266071
青岛市市立医院东院呼吸科 266071
1949年Bordley和Carey首次报道肌内注射促肾上腺皮质激素能够快速改善部分支气管哮喘(简称哮喘)患者症状，其后糖皮质激素(简称激素)逐渐成为治疗哮喘及其他炎症性疾病最有效的药物，目前吸入糖皮质激素(ICS)仍然是治疗哮喘的一线药物，在哮喘控制和缓解治疗中起着重要作用。尽管目前大多数哮喘患者的症状能够通过ICS联合长效β2受体激动剂(LABA)的治疗方案取得良好控制，但是有部分患者对激素治疗的反应较差，即使高剂量激素治疗也难以控制，并且病情反复出现急性加重，这种情况称为激素抵抗(steroid resistant，SR)。全球范围内大约有300万哮喘患者，尽管这部分激素抵抗哮喘患者所占比例小(约5％)，但是仍有相当多的患者深受疾病困扰，不但生活质量下降，也加重个人及社会的经济负担，因此对这部分患者的认识和防治应引起医务工作者的重视。本文就激素抵抗(不敏感)性哮喘患者的临床特征、危险因素、分子机制、预防诊治方面进行阐述。
一、激素抵抗性哮喘(steroid resistant asthma，SRA)定义
1968年Schwartz等首次对一组以高剂量全身激素治疗仍不能得到临床控制哮喘患者进行报道，认为患者对β2受体激动剂治疗有效但是对静脉给予氢化泼尼松治疗后痰中嗜酸粒细胞仍维持在较高水平；Carmichael等认为患者每天至少接受20 mg口服激素连续7 d且FEV1，较基础改善<15％可称为激素抵抗；Corrigan等认为在接受连续2周口服激素(40 mg／d，连续1周；20 mg／d，连续1周)治疗效果不佳者可称为SRA；Kamada等认为这部分患者每天至少40 mg泼尼松连续1周治疗后，患者晨间使用支气管舒张剂之前FEV1，较基础值改善<15％；Barnes等认为SRA定义应该是：给予患者泼尼松龙40 mg连续14 d，FEV，仍<75％预计值或者较基础值改善<15％。虽然上述的每种定义都有其优点，但目前对于SRA仍缺乏统一的诊断标准。因为真正对激素治疗无反应的患者极少，因此我们所提的激素抵抗是相对的，也就是激素不敏感或者敏感性下降。ERS和ATS认为应该将这部分患者划分为“治疗抵抗性哮喘(therapy—resistant asthma)”或者“难治性哮喘(refractory asthma)”，重症哮喘研究计划(SARP)则将其归为“重症哮喘(severe asthma)”。
二、SRA发生的危险因素
1．遗传易感性：早期对SRA的发现是由于该现象具有一定家族分布倾向，这提示遗传因素可能会影响患者对激素的敏感性。家族性激素抵抗非常罕见，这是一种遗传性疾病，特点是循环血中高皮质醇水平，但患者没有Cushing综合征的表现。其临床症状的出现主要是由于高水平促肾上腺皮质激素的释放导致除糖皮质激素之外的其他肾上腺激素的过度释放，导致高血压、低钾血症等，也有的患者可能不出现这些临床症状。
2．吸烟：吸烟能够影响哮喘患者的治疗效果，这点已得到广泛证实。烟草暴露能够加重哮喘的严重程度并诱导气道内中性粒细胞的聚集。多项研究对吸烟和非吸烟的哮喘患者激素治疗反应性进行评估，吸烟哮喘患者对ICS和口服激素的反应性都明显低于非吸烟哮喘患者。但是目前尚缺乏对吸烟哮喘患者长期的随访研究，因此对于吸烟能否导致哮喘患者不良预后尚缺乏依据。
3．肥胖：肥胖能够增加哮喘发生风险和哮喘严重程度。Anderson和Lipworthll2j通过研究肥胖哮喘患者与体重正常哮喘患者对吸入激素的剂量反应关系发现，肥胖哮喘患者对吸入激素治疗反应较差；对哮喘患者外周血单个核细胞(PBMC)和肺泡巨噬细胞分析发现，PBMC及肺泡巨噬细胞对激素的反应性下降。通过有效的减肥能否恢复肥胖哮喘患者对激素的敏感性目前虽缺乏明确的研究结果加以证实，但减肥能够减轻部分患者症状，改善哮喘控制。
4．维生素D3缺乏：维生素D3缺乏在哮喘发生发展中起着一定作用。饮食和血清中维生素D3水平与肺功能相关，而孕期饮食和血清中维生素D3水平与哮喘和喘鸣有关。在儿童期，维生素D3水平下降能够增加重症哮喘急性加重的风险。在一项对哮喘儿童队列研究中发现，低维生素D3水平与激素使用剂量增加、气道阻塞加重有关；在一项激素抵抗动物模型中维生素D，能够逆转地塞米松的作用。
5．精神和心理因素：精神因素诱发哮喘的机制目前还不清楚，有人认为在可接受大量感觉刺激的人脑海马回部位，可能存在与基因有关的异常。遗传素质或者早年成长环境的影响，造成某些哮喘患者精神心理的不稳定状态；另外精神忧虑或紧张的哮喘患者，生理上气道的反应性增高，可能与迷走神经兴奋性增强有关。有学者经过长期的临床观察发现，长期处于应激状态的哮喘患者或者压力比较高的哮喘患者对激素治疗的反应性不佳，这可能与长期应激状态所致的机体下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA)异常等原因有关。
6．环境因素：环境中变应原的持续暴露、病毒感染等对哮喘患者的治疗效果产生负性影响。过敏性哮喘患者在花粉季节通常会发作或加重，需要增加激素用量；另外对动物毛等过敏的患者如果不脱离过敏原环境也会使激素治疗量增加。病毒感染是哮喘急性加重的常见诱因，目前有研究证实鼻病毒感染能够降低激素受体核内转位从而降低激素治疗效果。
三、SRA发生的分子机制
随着对SRA认识的深入和研究技术的进步，对SRA发生的分子机制虽然并未完全阐明，但也取得很大进展。目前认为，引起激素抵抗／不敏感的因素多种多样，主要包括以下几点。
1．激素受体亚单位(GR)表达增加：细胞诱导的非配体结合型异构体GR的表达增加在上皮细胞中被发现。尽管具体的作用机制不是十分明确，但是GR被认为是一种主要的负性抑制因子。GR能够与激素反应元件(GRE)相结合，因此可以与激素受体仪亚单位(GRa)竞争性结合GRE。GR也可以与GR仪形成异源二聚体，也能够抑制GRd与GRE的结合。其他可能的机制包括干扰GRd向核内转位，或者与转录因子相互作用，但是目前能够支持这一观点的证据有限。
2．激素受体(GR)核转位缺陷：在激素抵抗性哮喘患者外周血单个核细胞中发现GR向核内转位受损。用γ-干扰素处理小鼠肺巨噬细胞后能够抑制GR向细胞核转位，从而影响激素的作用效果；TGF—β1干预A549细能够通过减弱GR核内转位引起激素作用受损，但是目前对GR核内转位缺陷是否具有细胞特异性尚无明确研究。
3．GR翻译后修饰异常：丝裂原活化蛋白激酶p38MAPK能够通过使GR磷酸化来降低GR功能。与轻中度患者相比，p38MAPK在重症哮喘患者中活性增强，并且p38MAPK增多也与GR仪磷酸化增强有关，从而引起GRa与配体的亲和力下降。在慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)患者中也同样存在激酶信号转导通路的变化，p38MAPK和C-Jun氨基末端激酶(JNK)的活性都有明显增强。在重症哮喘患者和慢阻肺患者上皮细胞及巨噬细胞中p38MAPK活化增强，这提示p38MAPK可能参与了激素不敏感性的发生。
4．促炎转录因子表达增加：活化蛋白-1(AP-1)能够与GR相结合从而阻止GR与GRE以及其他转录因子的相互作用，因此AP-1过度激活被认为是激素抵抗的机制之一。哮喘患者外周血中单个核细胞核因子-κB(NF-κB)的表达增加与激素的应性呈现一定负相关。在T辅助细胞系HT-2细胞中发现信号转导和转录激活因子一5(STAT5)能够与GR相结合，参与GR核转位及GR与DNA结合缺陷的发生。AP-1被认为是通过与GR单体结合进而阻止GR与其他转录因子相互作用或者形成GR二聚体与GRE相互作用损伤GR功能。
5．组蛋白去乙酰化异常：组蛋白乙酰化在炎症基因及激素作用机制相关基因的调节中起着重要作用。激素能够上调激素反应基因并通过使组蛋白某些特定位点酪氨酸残基乙酰化来实现对激素反应基因的调节。炎症细胞中组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)活性下降和激素抵抗之间存在显著相关。HDAC2低表达水平和活性下降已在慢阻肺患者激素治疗不敏感中得到证实。
四、SRA治疗
1．非药物干预：如前所述，对于激素敏感性的影响因素中包括吸烟、肥胖、精神心理因素、呼吸道感染、变应原暴露、维生素D3，缺乏等，而这些危险因素可以通过非药物治疗就能取得一定的效果，在激素敏感性的恢复和改善中起着一定作用。而且这些因素之间也具有一定的相互影响相互作用，例如体质指数与血清维生素D3，之间具有一定的负相关，因此通过一些非药物干预措施例如戒烟酒、脱离变应原、缓解精神心理压力、减轻体重、补充维生素D，等不仅仅能够提高患者的健康状态而且还能对激素的反应性产生有益的效应，同时能够改善慢性气道炎症如哮喘和慢阻肺等疾病。
2．激素“增敏剂”：虽然针对激素抵抗发生的分子机制显然是攻克激素抵抗重要策略，但是激素“增敏剂”(glucocorticoid-sensitising and-sparing agents)的研发也具有广阔前景，并且其中一些药物的作用已经得到证实。
(1)HDAC2激活剂和磷酸肌醇3一激酶(P13K)抑制剂：HDAC2在激素发挥效应中起着重要作用，其活性下降能够降引起激素抵抗，因此可以预测HDAC2激活剂可能会改善激素抵抗；P13K抑制剂茶碱被证实能够恢复HDAC2活性，从而恢复患者对激素的反应性。
(2)磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂：选择性PDE4抑制剂(罗氟司特)及非选择性PDE4抑制剂(茶碱)作为抗炎制剂用于研究，发现该类药物能够抑制氧化应激诱导的人巨噬细胞的激素抵抗，提示该类药物可以用于改善激素抵抗。
(3)MAPK抑制剂：由于细胞因子及MAPK在诱导激素抵抗中起着重要作用，因此MAPK抑制剂也成为改善激素抵抗的药物之一并且在多种研究中均已得到证实。
3．免疫抑制剂：甲氨蝶呤、环孢菌素、金制剂等在临床中的应用因其不良反应受到限制，应用范围小，仅适用于不能接受大剂量激素的激素依赖的患者。
4．大环内酯类药物：大环内酯类药物除了具有抗菌作用外，还具有一定的免疫调节作用，并且有研究发现克拉霉素能够降低大鼠的气道反应性，另外最新研究发现solithromycin能够通过P13K途径改善激素抵抗。
5．β2受体激动剂：吸人型β2受体激动剂福莫特罗等能够增强激素的抗炎作用；联合β2受体激动剂能够减少激素的使用量，这一“激素节省”效应也得到证实另外福莫特罗还能够逆转激素不敏感。
五、前景与展望
目前对激素反应性的相关研究已经取得很大进展，并且随着实验技术和条件的发展也为相关领域的研究提供一定的基础支持，但是由于对激素作用的影响涉及许多层面，其中的各个机制又是相互影响相互作用，形成一个复杂的调节网络，对其中的具体作用机制尚未完全认识，因此对激素反应性的研究仍然有待于深入研究，以期能够使这一问题得到解决和改善，从而为临床诊治提供新的思路和解决办法。在治疗方面，除了对激素抵抗发生的危险因素进行控制外，还有药物不断研发对激素不敏感的治疗也会出现新型药物改善激素抵抗。
