儿童早期固有免疫（Innate Immunity）活化降低哮喘发生的风险
2016/09/28
近年来研究者特别关注固有免疫系统活化促进了哮喘的发病，比如固有淋巴细胞（Innate lymphoid cells ）及气道上皮细胞均证明在哮喘气道炎症启动和维持扮演重要角色。然而早期固有免疫激活更可能是带来哮喘的保护作用，最受研究者关注的“卫生假说（hygiene hypothesis）”，卫生假说起源于1989年，Strachan发现幼年时的反复感染降低了日后发生感染的机率。1994年，Romagnani认为过敏性疾病逐年升高的趋势与儿时感染疾病的机率大幅降低有关，尤其是Th2分化的结核病感染逐渐减少是过敏儿童渐增的重要因素。1995年Strachan更指出目前家庭成员数目逐渐减少使家人之间交互感染的机率降低，这正是促使西方国家过敏性疾病逐年上升的主要因素。进一步研究发现儿童接触更多的农场动物可以减少哮喘发生。然而传统的农场环境对于机体的免疫保护作用尚不清楚。近期Stein等在NEJM的报道将进一步加深我们对环境因素即早期农场环境与哮喘发生关系的理解。
美国印第安那Amish和南达科他州Hutterites均是以农业为主要生存方式的地区，两者在生活方式上很多相似之处，但是其农业实践模式却显著不同；Amish遵循传统的农业模式，而Hutterites则使用现代化的实践方式。调查发现，这两个地方的哮喘和过敏症的发病率明显不同，前者相比后者哮喘流行率分别为5.2% 和 21.3%，过敏症分别为7.2%和 33.3%。然而，目前引起这种差异的免疫反应机制却知之甚少。
该研究摹集了Amish和3Hutterite地区各30名儿童，探讨其环境暴露因素、遗传血统以及免疫谱、测量其过敏原和内毒素的水平，并评估室内灰尘样品微生物的组成。采集全血评估血清IgE、细胞因子的水平、基因表达情况和外周血中白细胞水平。建立实验性过敏性哮喘小鼠模型，进一步评估小鼠对从Amish和Hutterite屋内提取的灰尘引起的免疫和气道炎症反应。
结果发现：Amish地区哮喘和过敏原致敏的患病率分别低4倍和6倍，而Amis屋内灰尘中内毒素的水平高6.8倍。从Amish和Hutterite屋内提取的灰尘样品中微生物的组成也存在差异。两组儿童的固有免疫细胞的比例、表型和功能也存在显著差异。小鼠哮喘模型进一步研究发现，来自Amish屋内灰尘（非Hutterite屋内）提取物滴鼻可明显抑制小鼠气道高反应性，并减低嗜酸性粒细胞增多。而对于MyD88和TRIF（固有免疫信号传导中的关键分子）缺失的小鼠则观察不到此保护性作用。
该研究获得如下结论：Amish地区的环境可以通过调节人的固有免疫反应，从而保护机体哮喘的发生。
评论：本研究两个地方的农民均来自于欧洲，即瑞士的Amish和意大利 South Tyrol来源的Hutterites —是在欧洲16世纪基督教自上而下的宗教改革运动(抗议宗教改革运动,Protestant Reformation)期间，在1700s和 1800s先后迁移至美国，认为Amish 和Hutterite的祖先很接近，两个地区遗传学存在显著的相似性。这也进一步支持，环境因素对这种结果具有非常强大的影响。本研究的主要创新性在于其证实了固有免疫是Amish保护环境的主要作用靶点。本研究也提示当固有免疫刺激太弱会增加哮喘的易感性。
本研究提示微生物富集的农场将选择性引起一种促炎、涉及转录因子通路及介质包括NFκB和IRF7的固有免疫反应，这可以避免哮喘的发生。应当指出，微生物产物也可以通过TLRs和 MyD88来活化并形成调节T细胞，进而引起粘膜免疫耐受。因此长期及低水平的固有免疫活化可以通过T细胞相关免疫调节机制，带来上述保护作用。
本研究也提出来一些问题：是否需要持续暴露于农场灰尘来维持这种保护作用？目前也不清楚是否这种保护作用需要存活的微生物，并需要在气道聚集，或者通过微生物产物的纯化可以获得。未来深入理解相关的刺激及固有免疫活化通路，将为哮喘防治提供新的思路。
参考文献来源
1．Everaere L,et al.Innate lymphoid cells contribute to allergic airway disease exacerbation by obesity.J Allergy Clin Immunol. 2016 Apr 4. pii: S0091-6749(16)：30017-3.
2．Carsin A,et al. Bronchial epithelium in children: a key player in asthma. Eur Respir Rev. 2016 Jun; 25(140):158-69.
3．Michelle M.Stein et al. Innate Immunity and Asthma Risk in Amish and Hutterite Farm Children，N Engl J Med，2016 , August 4, 375( 5):411-21.
4．Chatila TA.Innate Immunity in Asthma, N Engl J Med，2016 , August 4, 375( 5):477-78.
美国印第安那Amish和南达科他州Hutterites均是以农业为主要生存方式的地区，两者在生活方式上很多相似之处，但是其农业实践模式却显著不同；Amish遵循传统的农业模式，而Hutterites则使用现代化的实践方式。调查发现，这两个地方的哮喘和过敏症的发病率明显不同，前者相比后者哮喘流行率分别为5.2% 和 21.3%，过敏症分别为7.2%和 33.3%。然而，目前引起这种差异的免疫反应机制却知之甚少。
该研究摹集了Amish和3Hutterite地区各30名儿童，探讨其环境暴露因素、遗传血统以及免疫谱、测量其过敏原和内毒素的水平，并评估室内灰尘样品微生物的组成。采集全血评估血清IgE、细胞因子的水平、基因表达情况和外周血中白细胞水平。建立实验性过敏性哮喘小鼠模型，进一步评估小鼠对从Amish和Hutterite屋内提取的灰尘引起的免疫和气道炎症反应。
结果发现：Amish地区哮喘和过敏原致敏的患病率分别低4倍和6倍，而Amis屋内灰尘中内毒素的水平高6.8倍。从Amish和Hutterite屋内提取的灰尘样品中微生物的组成也存在差异。两组儿童的固有免疫细胞的比例、表型和功能也存在显著差异。小鼠哮喘模型进一步研究发现，来自Amish屋内灰尘（非Hutterite屋内）提取物滴鼻可明显抑制小鼠气道高反应性，并减低嗜酸性粒细胞增多。而对于MyD88和TRIF（固有免疫信号传导中的关键分子）缺失的小鼠则观察不到此保护性作用。
该研究获得如下结论：Amish地区的环境可以通过调节人的固有免疫反应，从而保护机体哮喘的发生。
评论：本研究两个地方的农民均来自于欧洲，即瑞士的Amish和意大利 South Tyrol来源的Hutterites —是在欧洲16世纪基督教自上而下的宗教改革运动(抗议宗教改革运动,Protestant Reformation)期间，在1700s和 1800s先后迁移至美国，认为Amish 和Hutterite的祖先很接近，两个地区遗传学存在显著的相似性。这也进一步支持，环境因素对这种结果具有非常强大的影响。本研究的主要创新性在于其证实了固有免疫是Amish保护环境的主要作用靶点。本研究也提示当固有免疫刺激太弱会增加哮喘的易感性。
本研究提示微生物富集的农场将选择性引起一种促炎、涉及转录因子通路及介质包括NFκB和IRF7的固有免疫反应，这可以避免哮喘的发生。应当指出，微生物产物也可以通过TLRs和 MyD88来活化并形成调节T细胞，进而引起粘膜免疫耐受。因此长期及低水平的固有免疫活化可以通过T细胞相关免疫调节机制，带来上述保护作用。
本研究也提出来一些问题：是否需要持续暴露于农场灰尘来维持这种保护作用？目前也不清楚是否这种保护作用需要存活的微生物，并需要在气道聚集，或者通过微生物产物的纯化可以获得。未来深入理解相关的刺激及固有免疫活化通路，将为哮喘防治提供新的思路。
参考文献来源
1．Everaere L,et al.Innate lymphoid cells contribute to allergic airway disease exacerbation by obesity.J Allergy Clin Immunol. 2016 Apr 4. pii: S0091-6749(16)：30017-3.
2．Carsin A,et al. Bronchial epithelium in children: a key player in asthma. Eur Respir Rev. 2016 Jun; 25(140):158-69.
3．Michelle M.Stein et al. Innate Immunity and Asthma Risk in Amish and Hutterite Farm Children，N Engl J Med，2016 , August 4, 375( 5):411-21.
4．Chatila TA.Innate Immunity in Asthma, N Engl J Med，2016 , August 4, 375( 5):477-78.
（南方医科大学南方医院 赵海金 蔡绍曦）
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