戒烟和戒烟药物在慢性阻塞性肺病治疗中的作用
2016/08/08
陆建红 周新
（上海交通大学附属第一人民医院呼吸科，上海 200080）
（上海交通大学附属第一人民医院呼吸科，上海 200080）
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）的发病率和病死率在全球范围内呈上升趋势。根据WHO预测数据，全球约有8000万人患中、重度慢阻肺，2005年约有300万人死于慢阻肺，预计到2030年慢阻肺将成为全球第3大致死病因〔1〕 。慢阻肺是由遗传因素、个体易感性及环境因素等相互作用的结果，吸烟是最重要的致病因素之一。在西方国家，吸烟约占慢阻肺病因组成的 80~90%，我国也达到71.6%〔2〕。
1. 慢阻肺与吸烟的关系
在我国7个地区进行的慢阻肺流行病学调查结果显示〔3〕：40岁以上男性和女性的慢阻肺患病率分别是12.4%和5.1%，总患病率为8.2%。吸烟者高于不吸烟者（13.2% 比5.2%）。程显声〔4〕等报道了1992年对北京市房山区，湖北省潜江地区及辽宁省沈阳市郊102230名≥15岁人群入户调查，显示吸烟指数愈大，慢阻肺发病率愈高（40%以上），肺功能损害也愈严重。丹麦Lokke〔5〕等报告了一项对8045名30-60岁基线肺功能正常的人群，随访25年研究结果显示持续吸烟者发展为慢阻肺的绝对危险为25%。这个数字比以往统计的要多，中度和重度慢阻肺的发病率分别为20.7%和3.6%。 BOLD(Burden of lung disease) 〔6〕 研究评价了世界范围内的慢阻肺流行状况，一级慢阻肺（FEV1 /FVC<70%, FEV1≥80%预计值）的发病率为11.4%-26.1%，男性高于女性；二级慢阻肺（FEV1 /FVC<70%, 50%≤FEV1<80%预计值）的发病率为10.1%，男性11.8%，女性为8.5%。吸烟是慢阻肺的重要因素，且与疾病的严重程度有关。刘伯齐〔7〕等对我国1986-1988年间100万死亡人群（≥35岁）进行回顾性比例死亡率研究，归因于烟草死亡中，慢阻肺占45%。
烟草烟雾中含有超过4500种化合物和污染物，其中包括尼古丁（致成瘾物），焦油，亚硝酸，一氧化碳，放射性生物质与其他有害及致癌物质。慢阻肺与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。吸烟后能诱发周围气道和肺泡的炎性反应，激活炎性细胞，其中巨噬细胞在炎性过程中起重要作用。被激活的巨噬细胞、上皮细胞，和CD8T细胞可释放中性粒细胞趋化因子（IL-8, 白三烯B4等），分解弹性蛋白，而造成肺组织损伤。巨噬细胞还能生成蛋白分解酶，进一步造成肺泡壁破坏（肺气肿），并刺激气道粘膜过度分泌，致使粘液增多（慢性支气管炎）。IL-8是全身炎性反应的一种重要炎性因子，在炎症反应中起重要作用〔8〕。香烟烟雾中含过氧化物成分，通过激活核因子kB（NF-kB）增加IL-8mRNA的表达。慢阻肺患者的痰液中还存在高浓度的炎症因子—肿瘤坏死因子（TNF- a ），能启动IL-8基因转录，增加IL-8的生成。通过激活NF-kB和其他转录因子来放大炎症，增加炎症基因的表达，从而诱导炎症反应。慢阻肺患者支气管灌洗液（BALF）中巨噬细胞数量比正常增加5-10倍，肺泡壁上的巨噬细胞及T淋巴细胞的数量与肺实质破坏成正相关。
香烟烟雾破坏大气道上皮细胞的纤毛，造成纤毛摆动的连续受损，痰液滞留支气道。文献〔9〕报道烟雾及其分解产物对纤毛有毒性作用，使纤毛超微结构改变程度加重，是慢阻肺发病的重要因素。长期香烟烟雾刺激可造成黏膜下腺体的过度增生，和杯状细胞增殖，周围气道的纤维化和结构重塑，使得气流阻塞不可逆转是慢阻肺的重要发病原因〔10〕。
2. 戒烟对慢阻肺的影响
戒烟可改善慢阻肺患者临床症状、肺功能、气道高反应及气道炎症。不吸烟正常人群FEV1在15-25岁达到峰值，25-30岁以后FEV1以平均0.03升/年的速度降低，而吸烟的慢阻肺患者出现FEV1显著降低，平均0.05升/年。Postma〔11〕等报道了81例中—重度慢阻肺患者进行2-21年的随访，显示有22例戒烟慢阻肺患者FEV1下降49±7 ml/年，较从不吸烟人群平均FEV1下降快，而持续吸烟的慢阻肺患者下降更快达85±5 ml/年。LHS〔12〕报道对轻—中度慢阻肺患者长期戒烟或间歇戒烟肺功能随访，证实FEV1有明显改善。但戒烟者及持续吸烟慢阻肺患者因慢阻肺急性加重入院情况无明显差异，作者认为可能随访时间短，病例数不足有关。丹麦〔13〕一项研究表明，慢阻肺患者急性加重入院率与吸烟有关，与吸烟量成正相关，吸烟者RR 0.3（95% CI 0.18-0.5），吸烟量<15支/日者RR 0.4（95% CI 0.29-0.55），吸烟量>15支/日者RR 0.66（95% CI 0.47-0.93）。戒烟能使重度吸烟的COPD患者肺功能改善。有证据显示即使老年慢阻肺患者戒烟也会获益〔14〕。戒烟可使肺功能小幅增加。并且可以逆转随后的下降速度，使肺功能回复到不吸烟水平。慢阻肺呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。李庆云〔15〕等在大鼠动物实验发现在慢阻肺典型病变形成之前任意时间戒烟，均可有效控制炎症病损的进展，且越早越好。一旦慢阻肺典型病复形成后，短期戒烟无益于炎症消除。
Willemse〔16〕等对比了无症状吸烟者与慢阻肺患者戒烟1年的疗效，证实慢阻肺患者气道炎症持续存在。
多项研究结果表明，慢阻肺患者持续戒烟能降低死亡率。1990年美国〔17〕一项研究结果显示：总人群及慢阻肺患者中，戒烟能使死亡风险下降32-84%,且与吸烟量及吸烟时间长短有关。另一项〔18〕对英国医生40年随访结果显示：慢阻肺患者戒烟者的死亡率介于从不吸烟及持续吸烟中间。LHS发表了对14.5年死亡率研究，慢阻肺占死亡率7.8%，持续戒烟者COPD死亡率最低，而持续吸烟或间断戒烟者死亡率最高。
对于年龄>35岁的轻、中度慢阻肺患者，戒烟首先会增加FEV1，其次使FEV1的下降率会恢复到不吸烟者年龄相关的下降水平。大部分研究证实，严重慢阻肺患者戒烟后较持续吸烟者FEV1下降率减低。少数几个大型临床研究经长时间的随访发现：戒烟能降低慢阻肺的风险率，及慢阻肺急性加重的入院率。这个风险与戒烟时间长短及暴露于烟草的量有关。
3. 戒烟药物
GOLD（慢性阻塞性肺病全球倡议）指出慢阻肺是一种可以治疗和预防的疾病。慢阻肺的一级预防最有效的途径是针对大众实行可以减少成年人及青年人吸烟为目的措施；戒烟是慢阻肺的二级措施中最有效的办法，在任何年龄段戒烟都可以减缓慢阻肺的疾病进展，延缓肺功能的下降。除了戒烟以外，目前尚无一种药物能显著延缓慢阻肺患者FEV1的下降速率。烟草依赖（尼古丁成瘾）已被WHO明确界定为一种神经精神疾病，被列入国际疾病分类（ICD-10,F17.2）,它是一种精神活性物质滥用导致的疾病，主要是由于个体反复摄取尼古丁（吸烟）所致的一种慢性高复发性的综合征。靠个人意志力戒烟成功不足3%。戒烟综合征是导致戒烟失败的主要原因。包括心理、行为及药物在内的科学戒烟方法有助于提高戒烟成功率。最近一项关于慢阻肺患者戒烟干预的长期效益和成本效益研究结果显示，比较12个月持续戒断率，干戒为1.4%, 轻度行为干预为2.6%, 强化行为干预为6.0%, 而强化行为干预联合戒烟药物治疗可达12.3%。比较每获得一项质量调整生命年（quality- adjusted life year QALY）所花费用，轻度行为干预，强化行为干预，强化行为干预联合戒烟药物治疗分别为16900，8200，2400欧元/年。强化行为干预联合戒烟药物治疗的成本可由其降低慢阻肺急性加重所节省的费用抵消。与其他戒烟措施相比是一种具有成本效益优势的治疗方法〔19〕。
WHO建议使用一线戒烟辅助药物包括尼古丁替代疗法（NRT）类产品（包括尼古丁贴剂、口嚼剂、吸入剂、喷雾剂、舌下含片），盐酸安非他酮和伐尼克兰。二线药物是在一线药物无效时可考虑选用，如可乐定和去甲替林。
尼古丁替代治疗，是指在吸烟者开始戒烟的同时，使用尼古丁替代品，部分提供原本从烟草中获得的尼古丁，以缓解戒断症状，减轻吸烟欲望，一旦达到戒烟的目的逐步停止使用。
3.1 尼古丁贴剂。可分为24小时型和16小时型。24小时型：大贴（30
cm2,含量52.5g）。适合1天吸烟超过20支者；中贴（20cm2,含量35g）。适合1天吸烟者少于20支者；小贴（10cm2,含量17.5g）。16小时型：每贴含量15mg目前国产大多为此型。尼古丁贴剂容易使用，稳定维持体内尼古丁浓度，但无法调整剂量。标准疗程为6-8周，如有复吸的可能，则可延长至3个月，最长可使用至6个月甚至1年；要求患者务必戒烟，否则会增强尼古丁的副作用。不良反应：35%的人会有皮肤红肿及瘙痒，头痛，失眠，有冠心病者会有风险等。
3.2尼古丁口胶剂。为可咀嚼的口香糖。有4mg的嚼片（>25支烟/天）和2mg的嚼片（<=25支烟/天）两种，可连用8-12周。但24小时内不要超过30块。当吸烟欲望减轻时可逐渐减少口胶剂的使用量，直至完全停药。开始慢慢嚼，变软后再含在颊部，任其慢慢吸收。咀嚼到有辣味时，表示尼古丁已释放出来，这时应将嚼片含于颊部，由颊部吸收，约3分钟后没有辣味时再重新咀嚼，如此反复再加上自我调节每片可维持1-1.5小时左右。不良反应：恶心，下颌关节酸痛，消化不良和打嗝。
3.3尼古丁吸入剂。 初始剂量一般为每日6-16支，通常每喷一次需呼吸20
分钟后再吸。经调整确立最佳剂量后就要维持3个月，然后再用3个月逐渐减量至停用。不易成瘾，使用安全。
3.4 尼古丁喷鼻剂。 当吸烟者有吸烟欲望，时头稍微后仰，将制剂喷入鼻孔。
通常喷鼻剂的初始剂量为每小时1-2次（每喷1次约0.05ml，含尼古丁0.5mg），最高剂量为每天80喷，最佳剂量为每天16次。疗程一般为8周，再用4-6周逐渐停药。不良反应：鼻部刺激感，打喷嚏，咳嗽和流泪。
3.5 尼古丁舌下含片。 是目前国际上较新的剂型，起效迅速，释放均匀。提
高尼古丁稳定性和生物利用度，服用方便。剂量规格是2毫克/片。使用方法：渴求吸烟时即含1片。起始剂量是1-2片/小时。大部分人开始戒烟最初4周每天服用8-12片（根据每日吸烟量和吸烟习惯的不同而异），每日最大剂量不得超过20片。服用4-8周，逐渐递减含服药品片数。推荐治疗时间为12周。注意不得咽下或咀嚼。
3.6 缓释盐酸安非他酮。 该药是一种具有多巴胺能和去甲肾上腺素能的抗抑郁剂，1997年开始用于戒烟。其可能的机制为通过作用于中枢神经系统成瘾通路，来减少患者对烟草的渴望和患者的戒断症状。能控制体重，对抑郁症患者还能提高情绪。剂量：150mg/片，每天1片，先服用3天；第4-7天每天2片，分2次服用，中间间隔8小时；第8天改为每天1片。可持续7-12周。至少在戒烟前1周就要开始使用。不良反应：失眠，口干，颤抖，癜痫患者慎用。
3.7 伐尼克兰（vareicline酒石酸盐）。该药是世界卫生组织2008年推荐的一线戒烟新药，我国国家食品药品监督局已批准进口上市（商品名：畅沛）。伐尼克兰属于非尼古丁类口服戒烟药物，是a4b2尼古丁乙酰胆碱受体的部分激动剂，对神经中该受体具有高度亲和力。尼古丁成瘾是由于其激活了中枢 a4b2尼古丁乙酰胆碱受体，刺激多巴胺的释放，最终引起快感。伐尼克兰对a4b2尼古丁乙酰胆碱受体的部分激动活性，可促使多巴胺低水平持续释放。与尼古丁相比，伐尼克兰具有较强的亲和力，较弱的效应和相对长的半衰期，因此可以缓解戒烟患者因尼古丁戒断引起的吸烟渴求和戒断症状。它还能拮抗尼古丁和a4b2尼古丁乙酰胆碱受体的结合，所以能够抑制烟草中的尼古丁引起的即刻奖赏效应并减少吸烟的满足感。也就是说，伐尼克兰的激动特性可以减轻烟瘾和戒断症状；而在治疗期间，它的拮抗性又可减少戒烟者吸烟时的满足感，从而减少复吸的可能性。有0.5mg/片（白色片）和1mg/片（淡蓝色片）两种剂型。用法与用量：在确定戒烟之前1-2周开始治疗：第1-3日服用0.5mg，每日1次（白色片）；第4-7日服用0.5mg，每日2次（白色片）；第8日至治疗结束服用1mg，每日2次（淡蓝色片）。一般疗程12周。餐前餐后均可服用。对于经12周治疗戒烟成功的患者，可考虑加1个12周疗程，剂量仍为每日2次，每次1mg。不良反应：恶心，食欲增加，梦境异常，失眠，头痛。
典型人群中吸烟的流行发展过程要经历4个阶段：吸烟流行的上升期和下降期，以及随访20-30年出现的吸烟相关疾病发病的相似趋势〔20〕。如果坐视如今的吸烟趋势发展下去，在21世纪前50年，将有1亿中国人最终被烟草杀死。尽早戒烟对于预防或延迟易患个体发生慢阻肺相当重要。戒烟应列入慢阻肺常规诊治的范畴，医务工作者应清楚这些治疗,并向慢阻肺患者提供戒烟帮助。
参考文献（略）
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中国控烟协会 2016年7月11日～7月15日网站内容简介(共计12条)
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