气道重塑在重症哮喘中的作用
2016/07/07
葛爱 黄茂
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 210029
支气管哮喘（简称哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，大部分轻至中度患者经过规范化的治疗，哮喘症状可以得到控制。然而部分哮喘患者经过长期规范化治疗，症状仍未控制，我们称这部分患者为重症哮喘。重症哮喘约占哮喘总数的5%-10%，然而与轻中度哮喘患者相比，其承担更重的经济负担，占用更多的医疗资源。越来越多的研究集中于重症哮喘的发病机制以及病理结构的变化上，本文就气道重塑与重症哮喘做一综述。
一、重症哮喘的定义
尽管对重症哮喘的病理生理进行大量研究，但由于其发病机制及临床表现多种多样，难以形成统一的定义，从最初的单纯气道阻塞到糖皮质激素的耐受以及危及生命的哮喘[1-2]。在2000年，美国胸科协会（ATS）第一次对重症哮喘做了完整的定义，并逐步更新，受到欧洲呼吸协会（ERS）的认可，称为ATS-ERS定义。其将重症哮喘定义为确诊为哮喘：（1）哮喘的控制需要大剂量吸入糖皮质激素或全身激素，以及联合长效 β2 受体激动剂、白三烯拮抗剂等，并在减量时容易复发；（2）按照GINA指南的治疗方案使用药物，症状不能得到有效控制，出现频繁发作、急性加重、气流持续受限或迅速进展的情况。2011中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组织有关专家进行了认真的讨论并结合ATS/ERS专家共识，认为重症哮喘其核心是强调“难治性”，将重症哮喘定义为采用包括吸人性激素和长效β2受体激动剂两种或更多种的控制药物 , 规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘[3]。
二、气道重塑在重症哮喘中的作用
气道重塑一般是指气道结构的改变，可由反复的气道损伤、炎症及异常损害导致。尽管气道重塑与重症哮喘是密切相关的，然而重塑改变与其表型仍需进一步研究。在重症哮喘患者的气道中，发现杯状细胞的增生、上皮下纤维化特别是基底膜增厚和ECM沉积、平滑肌肥大和增厚以及血管改变等一系列病理变化。下面就结构性变化进行详细讨论。
1.气道上皮改变
哮喘患者上皮的改变包括上皮的脱落、纤毛细胞的丢失、杯状细胞的增生、以及一些增长因子、趋化因子的改变。正常的支气管粘膜是一种假复层上皮主要包括柱状纤毛上皮细胞、杯状细胞及促进上皮再生的基底细胞组成。杯状细胞的增生和肥大是哮喘患者重要的病理特征，主要表现在粘液的高分泌、气道狭窄及气道壁的增厚。部分杯状细胞可替代纤毛细胞破坏纤毛功能，从而影响粘液的清除、促进杯状细胞和粘液下腺的增生，并能诱发细菌感染和支气管扩张[4]。在重症哮喘中，常常伴随着气道腔大量粘液栓，并混合着炎症细胞，如嗜酸性粒细胞和脱落的上皮细胞等[5-6]。在腔内粘液和炎症浸润持续存在的情况下，会出现持续性气流受限，加重哮喘窒息死亡的风险[7]。支气管上皮细胞的脱落在重症哮喘是非常常见的，而且血清和BALF中有大量脱落的上皮细胞[8]。但由于正常人也存在着上皮的脱落，在支气管活检中大量上皮细胞并不能作为哮喘严重性的一个指标[9]。此外，支气管上皮增生也被认为是重症哮喘粘膜增厚的一个重要因素。既往研究显示，重症哮喘患者气道中Ki-67增殖指数是增加的，凋亡蛋白Bcl-2是下调的[10-11]。
气道上皮形态学改变是哮喘气道重塑的一个重要特征。在生理情况下，支气管上皮作为第一道防线抵抗一些病原和毒素，其通过紧密和粘附连接调控上皮间的渗透性，而重症哮喘患者表达很少的紧密连接分子（occludins、claudins） [12]。上皮间的渗透性增大会导致粘附分子（E-cadherin）的重新分布，已有研究证实重症哮喘患者E-cadherin表达减少，上皮紧密连接的完整性遭到破坏，导致气道屏障功能障碍[13]，同时伴随着一些增长因子的表达如：EGFR（Epidermal growth factor receptor，上皮增长因子受体）、TGF-β等，这些都会导致EMT。
2.上皮下纤维化
上皮下纤维化是重症哮喘的一个重要的组织病理变化，与上面提到的上皮结构改变相伴随。上皮下纤维化主要包括两个方面：基底膜区的增厚和粘膜下ECM的沉积。基底膜增厚主要是由一些免疫球蛋白、胶原I、胶原III、固生蛋白以及纤连蛋白等的丛状沉积[14]。而气道壁的ECM成分是一个动态过程，反应了上述蛋白合成和降解的一个平衡状态，是通过MMPs（matrix metalloproteinases，基质金属蛋白酶类）和TIMPs（tissue inhibitors of metalloproteinases，金属蛋白酶组织抑制剂）的调控[15]。一旦失衡，基质沉积增多就会导致纤维化的形成。然而，关于基底膜增厚是否可以作为重症哮喘重塑的一个指标，尚有争议。一些学者认为基底膜增厚是重症哮喘患者的一个重要的病理特征，其他慢性阻塞性肺疾病并不存在[16]；有些则认为其与哮喘的严重性并没有相关性[17]。已有研究证实基底膜的厚度在健康对照组中大约3-7 μm，哮喘组大约7-23 μm[18-19]。关于基底膜增厚与重症哮喘的表型仍需进一步的研究。
3.气道平滑肌增厚
气道平滑肌细胞是支气管主要结构细胞。气道平滑肌的增厚是平滑肌细胞增生和肥大的结果，其与哮喘的严重性呈正相关[20-21]，可作为气道重塑的一个重要的病理指标。Benayoun等研究表明气道平滑肌的增厚相对基底膜增厚、气道炎症是一个更好的病理指标[11]。他们证实气道平滑肌内增加的成纤维/肌成纤维细胞与哮喘的严重性密切相关。这个发现表明了重症哮喘气道平滑肌的增厚部分来自成纤维细胞的增殖和迁移。然而由于许多细胞因子的表达如TGF-β、TNF-a、细胞黏附分子以及细胞趋化因子等参与炎症及重塑过程[22-23]，目前的研究尚不能明确气道平滑肌的增厚仅仅来源于气道平滑肌的增殖、肌细胞的增多以及成纤维细胞的迁移。
4.血管形成
越来越多的证据表明重塑气道基膜下微血管增粗增多[24]。目前在重症哮喘中关于血管重塑的研究有限，既往研究已证实在轻度、重度以及致死哮喘患者的肺粘膜下均存在增加的血管形成[25-27]。糖皮质激素的使用可抑制哮喘患者的血管形成[28]，然后在使用大剂量糖皮质激素的重症哮喘患者中，血管的形成是否被抑制尚不清楚，因为部分患者对激素不敏感，需要更进一步的研究。促新血管形成因子VEGF、Ang-I（angiopoietin-I，血管生成素-I）成为研究的重点，VEGF可增加血管的渗透性引起血管的扩张和水肿，导致气道的狭窄[29]。在重症患者血清中，VEGF、Ang-I是升高的，但其与重症哮喘血管重塑的相关性尚不清楚[30-31]。
三、治疗
气道重塑是近年来研究的重点，目前的主要问题是干预治疗是否能够改善气道重塑。下面就干预治疗对气道重塑的作用介绍如下。
1.ICSs
介于ICSs（inhaled corticosteroids，吸入皮质激素）对哮喘气道炎症的调控作用，其可能具有抗气道重塑的作用。既往研究显示在哮喘患者中，ICSs具有抗平滑肌增殖作用[32-33]。ICSs能够减少基底膜的厚度减轻上皮下纤维化的发生，抑制成纤维细胞中促增殖和促炎介质的释放[34-35]。然而，也有研究报道，ICSs对基底膜增厚并没有明显效应[36-37]。这些不同的数据可能与ICSs治疗的剂量和持续时间有关。关于ICSs对气道重塑的作用仍需进一步探讨。
2.孟鲁司特
孟鲁司特（一种半胱氨酰白三烯受体拮抗剂）已经作为哮喘的治疗药物。既往有研究显示给予哮喘患者8周孟鲁司特治疗后，体内的淋巴细胞和肌纤维细胞是明显减少的[38]。孟鲁司特是否具有抗重塑的效应需要长期的临床研究。
3.奥马珠单抗
奥马珠单抗（一种IgE单克隆抗体）是一种新的用于重症哮喘治疗的药物[39]。多项临床研究已经显示减少IgE的水平及血清和组织中的嗜酸性粒细胞计数可显著改善中至重症哮喘的肺功能[40]。Kang 等建立小鼠的哮喘模型，研究表明抗IgE单克隆抗体处理能够减轻气道重塑的相关指标，如胶原III/IV沉积，α-SMA的表达等[41]。一些临床研究采用CT方法评估奥马珠单抗对气道壁厚度的影响，结果显示阻断IgE后，气道壁厚度较未治疗前明显变薄，FEV1明显增加，症状明显缓解[42-43]，这些都直接或间接反映了奥马珠单抗能够改善哮喘的气道重塑。
4.支气管热成形术
BT（Bronchial thermoplasty，支气管热成形术）是一种通过纤维支气管镜对气道平滑肌射频消融治疗哮喘的技术[44]。此方法可减少气道平滑肌细胞的数量及细胞的增殖和肥大，直接改善气道重塑，减少重症哮喘患者的症状及发作频率[45]。Cox等研究显示哮喘患者在BT治疗后哮喘急性发作的频率较对照组明显降低，PEF明显改善,且症状、使用急救药物频率明显减少[46]。长期随访调查证实接受BT治疗的哮喘患者的FEV1和用力肺活量基本保持恒定，在2-5年内呼吸道事件发生率明显减少[47]。尽管大量的临床研究已证实BT是减少重症哮喘患者病情恶化、改善哮喘患者症状的有效治疗方式，然而BT在改善和控制哮喘患者机制方面的研究并不深入，BT对哮喘的远期疗效及不良反应还需要更多的临床研究。
四、展望
重症哮喘是一种异质性疾病，其发病机制复杂，是在众多因素的作用下由多种细胞、细胞因子相互作用的结果。重症哮喘的病理特征和发病机制研究已证实气道重塑结构的改变与疾病进展密切相关。有关气道重塑的特征是否能作为重症哮喘的表型的鉴别标准，尚需要更多的临床试验来进一步证实。确定重症哮喘的表型，明确其潜在的发病机制，探索新型、有效的治疗方法并研发新的治疗药物，成为目前研究的重点。
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