抗IgE治疗过敏性哮喘的长期有效性、安全性和成本效益分析
2015/11/16
林江涛
卫生部中日友好医院 100029
卫生部中日友好医院 100029
过敏性哮喘（Allergic Asthma）是一类由花粉、动物皮屑、尘螨等过敏原引发的以特异性免疫球蛋白E（sIgE）水平升高为主要特征的慢性过敏性疾病[1]，全球2，350万哮喘患者中约70%为过敏性哮喘患者[2]。口服及吸入糖皮质激素（ICS）、短效及长效β2-肾上腺素受体激动剂（LABA）、白三烯调节剂(LTM)、是临床常用治疗药物，尽管大部分哮喘患者应用标准治疗后症状明显改善，但仍有部分患者的症状和急性发作得不到良好控制[3]。2015全球哮喘处理和预防策略（GINA）指出，对于依从性良好、吸入药物操作正确的中重度过敏性哮喘患者，若经第4级治疗（中高剂量ICS和（或）LABA+缓解用药），症状和急性发作仍未良好控制时，应考虑在现用药物基础上加用抗IgE抗体进行治疗。抗IgE治疗在过敏性哮喘治疗中起着至关重要的作用，故本文对其在过敏性哮喘治疗中的长期有效性及安全性进行综述。
一、IgE抗体在过敏性哮喘中的作用
IgE在过敏性哮喘的炎症反应中发挥着非常重要的作用。当过敏原首次进入机体时，通过树突细胞的递呈引发一系列炎症级联反应：Th2细胞诱导B细胞产生大量IgE抗体及炎症因子（如IL-4、IL-5、IL-9、IL-13），IgE抗体与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE高亲和力受体(FcεRI)结合形成FcεRI-IgE复合物[4]。过敏原再次进入机体时，可迅速与该复合物结合，致使组胺、白三烯、前列腺素等炎性介质大量释放，引起粘液分泌、气道平滑肌收缩、血管通透性增高[4-5]。炎性细胞在上述炎症介质的作用下又可级联扩大IgE的生成，发生迟发相变态反应，加速哮喘进展[5]。而另有研究指出，特异性的IgE分子还可与树突状细胞结合，使其抗原递呈作用加强，上调肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的FcεRI受体表达[6]；有研究还发现，IgE可通过增加细胞外基质(ECM)导致气道重塑、还参与病毒诱导的哮喘急性发作过程[7-8]。
二、抗IgE治疗过敏性哮喘机制
早在20世纪90年代初期，就有人提出抗IgE抗体可治疗变态反应性疾病的观点。2003年，抗IgE抗体奥马珠单抗(omalizumab)最先由美国食品和药物管理局（FDA）批准上市。奥马珠单抗为抗IgE人源化单克隆抗体，95%的序列由人免疫球蛋白IgG1构成，仅5%为鼠源抗体互补决定区[9]。奥马珠单抗可选择性地与游离IgE的CԐ3区结合（CԐ3区是IgE与IgE受体α链结合的位点），迅速降低血清游离IgE水平，竞争性地阻断游离IgE与其受体FcεRI结合，抑制炎症反应的扩大[6]。奥马珠单抗还可以下调嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面的FcεRI水平，阻止上述细胞的激活及炎症介质的释放，继而降低过敏性哮喘发作的可能，改善哮喘症状[6]。皮下注射奥马珠单抗2小时内，血清游离IgE水平较使用前下降99％，给药3个月，嗜碱性粒细胞表面的FcεRI水平可下调93%[6]；药代动力学模型分析发现，奥马珠单抗治疗期间，lgE生成下降速率为54%/年，总IgE水平于5年达到新的动态平衡，终止治疗后IgE生成速度十分缓慢，大约需15年才能回到基线水平[10]。
三、抗IgE治疗过敏性哮喘的临床研究
抗lgE治疗主要适用于血清总IgE高的过敏性哮喘患者，然而国内外指南对其具体适用人群有些许差异。2011中华医学会呼吸病学分会哮喘学组提出其适用人群为血清IgE明显增加的重度哮喘患者[11]；2015 GINA“全球哮喘处理和预防策略”推荐适用人群为联用大剂量ICS和其他各种哮喘治疗药物仍未有效控制症状的患者(成人哮喘第5级)[12]；而2014欧洲呼吸学会（ERS）/美国胸科学会（ATS）则认为严重过敏性哮喘的成人或儿童均可建议进行奥马珠单抗试验性治疗[13]。大量国际多中心临床研究也均表明，对成人和儿童的严重过敏性哮喘治疗，奥马珠单抗均具有较好疗效，不仅降低了哮喘急性发作率、急诊率、住院率还可长期改善肺功能并控制哮喘症状，见表1。
（一）减少哮喘急性发作
哮喘急性发作指喘息、气短、胸部紧迫感等症状突然出现和（或）进行性加剧，因此急性发作需尽快判定气道受阻程度及早予以治疗。一项为期2年的奥马珠单抗疗效观察性研究(eXpeRience)发现，925例非控制持续过敏性哮喘患者，经奥马珠单抗治疗后，其急性发作率显著下降，治疗第24个月未出现急性发作的患者达到89.9%[14]。Busse[15]指出这一作用效果可持续至停药后，并证实停药1年内无严重急性发作的患者比例约占50%。对于6岁～18岁过敏性哮喘患者，奥马珠单抗治疗60周，不仅能显著降低患儿哮喘发作次数而且其哮喘季节性发作高峰也可被消除[16-18]。
（二）肺功能改善及哮喘症状控制
奥马珠单抗能有效改善过敏性哮喘患者的肺功能并控制哮喘症状。一项多中心前瞻性研究发现，未控制严重过敏性哮喘患者，给予奥马珠单抗治疗后，FEV1较治疗前提高13.7%（P<0.0001）、急性发作率降低74.9%、哮喘控制问卷（ACQ）评分降低43.7%[19]；西班牙的一项多中心、回顾性研究也证实了奥马珠单抗的上述疗效，患者治疗5个月，与治疗前比较，治疗后肺功能显著改善（FEV1 62.7% vs. 70.8%），口服糖皮质激素使用率也显著降低（47.7% vs. 14.0%）[20]。对于6-18岁严重过敏性哮喘患者（SAA），奥马珠单抗治疗后1年其症状控制良好[21]，而Storms等[22]指出奥马珠单抗的治疗效果可持续至给药结束后第6年。
（三）减少糖皮质激素用量
长期使用糖皮质激素类药物治疗会给患者及其家庭会带来沉重的心理和经济负担，降低激素类药物的使用量甚至停用，对于哮喘患者的管理至关重要。Chen等[23]研究发现，7867例中、重度过敏性哮喘患者给予奥马珠单抗治疗2年内，ICS、LABA、LTM的使用剂量降低50%；eXpeRience研究也显示，哮喘患者对糖皮质激素的需求率呈明显地下降趋势（治疗第16周、8、12、18、24个月，需求率分别为28.6%、22.1%、17.2%、16.1%、15.2%、14.2%）[24]。德、法的一项真实世界研究证实，30.1%的重度过敏性哮喘患者经奥马珠单抗治疗后（治疗周期>16周），可停止使用糖皮质激素[25]。对于持续使用强的松龙的重症哮喘儿童，每两周或每个月皮下注射奥马珠单抗，强的松龙剂量可由20mg降低至5mg（P<0.0001），与此同时，患儿的生活质量及肺功能也均得到提高[26]。
（四）改善生命质量
生命质量改善是反映疾病以及治疗措施对躯体、心理和社会活动影响的综合性指标，随着现代医学模式的改变，生命质量已成为评价药物及其治疗方案的一个重要参数。比利时一项多中心、观察性研究（PERSIST）显示，纳入研究的158例重度持续过敏性哮喘患者，奥马珠单抗治疗前已给予大剂量ICS、LABA进行治疗，但其哮喘症状依然无法得到有效控制，奥马珠单抗治疗后84.4%的患者生活质量得到了显著改善（患者生命质量问卷综合评分改善大于0.5分，P<0.001）[27]。Kardos等[28]指出奥马珠单抗这一改善作用也会随着治疗时间的延长而显著提高。奥马珠单抗不仅可使70%重度未控制职业性哮喘患者继续工作[29]，而且还可降低急诊率及住院率[30]。
四、抗IgE治疗的安全性
人源化奥马珠单抗仅5%互补决定区来源于鼠抗IgE抗体，故其免疫原性被消除，不会引起机体明显的免疫应答。奥马珠单抗安全性荟萃分析显示，其抗耐受性和安全性良好[31]。
1.肿瘤发生率 为期5年的观察性研究EXCEL共纳入7800多例12岁以上的中、重度过敏性哮喘患者，其中奥马珠单抗治疗队列（n=5，007）和未接受奥马珠单抗治疗队列（n=2，829），治疗期间两队列原发肿瘤发生率相当16 (95% CI, 14.2～17.9) vs. 19.1 (95% CI, 16.5～22.0)[32]。而奥马珠单抗相关的32项随机对照研究也显示，奥马珠单抗组vs.安慰剂组原发肿瘤发生率（1000人/年）4.14 vs. 4.45，恶性肿瘤发生的比值比为0.93（95% CI, 0.39～2.27），即哮喘患者经奥马珠单抗治疗并不会增加其肿瘤发生的风险[33]。
2.妊娠风险 已有动物模型试验证实奥马珠单抗治疗对妊娠及新生儿结局无影响，但相关临床研究较少。一项前瞻性、观察性研究（EXPECT）对暴露于奥马珠单抗的孕妇进行研究发现，169名孕妇平均暴露时间8.8个月，分娩率为156/160。总体而言，对于怀孕人群，奥马珠单抗暴露并不会增加其妊娠风险[34]。
3.动脉血栓事件（ATE） 25项Ⅱ/Ⅲ期临床研究发现，与对照组比较，奥马珠单抗治疗并不增加ATE风险1.86（95% CI,0.73～4.72）[35]。FDA不良事件报告系统对2004～2011年发生的ATE统计指出，与所有的哮喘治疗药物比较，奥马珠单抗不增加ATE风险1.09（95% CI,0.95～1.24）[36]。此外，另有研究证实，奥马珠治疗时，速发型过敏反应、荨麻疹、嗜酸性粒细胞增多综合征也是罕见的[37]。
五、抗IgE治疗的成本效益分析
Braunstahl等[38]报道了经奥马珠单抗治疗的876例未控制过敏哮喘患者，随访2年内，治疗前vs.治疗后：医疗资源使用率(6.2% vs. 0.3%)、未到岗率(30.7% vs. 1.2%)、旷课率(15.2% vs. 0.2%)均显著下降。Lafeuille[39]也指出，奥马珠单抗治疗的1年内，急诊病房使用率及住院率均显著下降。eXpeRience研究对奥马珠单抗相关的成本效益的分析显示，奥马珠单抗治疗前后患者平均哮喘急性发作次数降低，分别为3.39次/年和1.07次/年，且奥马珠单抗治疗后患者的生命年(LYs)及质量调整生命年（QALY）分别增加了1.82年、1.46年，其增量成本效益比(ICER)为€38,371/QALY[40]。
六、展望
大量临床研究均证实，在6岁及以上儿童或12岁及以上青少年和成人中，抗IgE治疗可以显著改善中、重度过敏性哮喘症状，减少糖皮质激素用量和急性加重，提高患者生活质量，而且奥马珠单抗安全高，不良反应率低，具有较好的经济效益。奥马珠单抗作为目前唯一的IgE靶向生物制剂，已在全球92个国家应用。研究发现，奥马珠单抗对于总IgE≥76的患者有更显著的疗效[41]。因此，对抗IgE治疗的疗效预测因子研究，对于更准确的定位适用人群颇具意义。此外，抗IgE在其他过敏性疾病领域也具有广阔的前景，如，过敏性鼻炎、变应性支气管肺曲霉病(ABPA)、肥大细胞增生病、荨麻疹血管性水肿等。而未来更强、更有效的抗IgE治疗药物（如：QGE031）也在研发中，这无疑将为抗IgE药物治疗哮喘提供更有力的研究数据，并有望为今后IgE介导的相关疾病的治疗带来新的愿景[42]。
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