成人哮喘患者常规使用福莫特罗或沙美特罗的安全性：Cochrane综述概览
2015/01/30
GINA全球哮喘指南指出，吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂能够改善单纯应用吸入性糖皮质激素控制不佳的成人哮喘。长效β2受体激动剂和吸入性糖皮质激素能够同时置入在同一吸入装置中。然而，需要在个体中对其能否改善哮喘症状控制进行评估，同时也需要进行临床随机对照试验来评估其住院和死亡的风险。并在临床试验中分别记录致死性和非致死性严重不良事件作为安全性评价。
采用随机对照的方法，应用安慰剂或等剂量吸入性糖皮质激素作为对照，评估常规使用福莫特罗或沙美特罗或联合吸入性糖皮质激素治疗成人哮喘的安全性。
我们在Cochrane系统综述数据库中检索2013年6月以后的关于常规应用福莫特罗和沙美特罗安全性评价的综述。同时与2013年9月开展的另一项临床试验的数据相结合。应用AMSTAR工具对所有综述的反应度和质量进行评估。选取综述中年龄超过12或18岁的成人数据，并结合综述中关于福莫特罗和沙美特罗安全性的结果，作为对日两次常规应用长效β2受体激动剂的安全性的评估，并将此结果用于单一治疗组与安慰剂组和联合治疗组与等剂量吸入糖皮质激素组。
我们检索到6篇高质量、最新的Cochrane综述。其中, 4篇综述(61366受试者涉及89项临床试验)与常规使用福莫特罗或沙美特罗单一或联合治疗成人哮喘的安全性相关。剩余2篇采用了随机对照方法评估了福莫特罗和沙美特罗临床使用的安全性，其中1116名受试者进行的3项临床试验中采用了单一疗法（ICS作为基础治疗）, 8498名受试者所进行的10项临床试验中采用联合疗法。在2013年9月的检索结果中筛选出了5项新的相关研究，其中693名成人哮喘患者进行了以等剂量的氟替卡松为对照，福莫特罗/氟替卡松联合治疗的临床对照研究；447名受试者进行了以安慰剂为对照福莫特罗单一治疗的临床对照研究。目前缺乏福莫特罗治疗青少年哮喘临床试验报道。总之，发现原始数据的偏倚风险很低，而且通过直接比较发现所有综述中关于各种原因导致的死亡事件的增加并没有统计学意义。然而，也没用综述能够排除常规使用福莫特罗或沙美特罗（单一治疗对比安慰剂和联合治疗对比ICS）治疗成人哮喘可能会造成死亡率成倍增加。通过直接比较得出的死亡率的结果，如下：福莫特罗单一治疗（OR，4.49；95%CI，0.24～84.80；13项试验；N=4824）, 沙美特罗单一治疗(OR，1.33；95%CI，0.85～2.08；10项临床试验；N=29128), 福莫特罗联合治疗（OR，3.56；95%CI，0.79～16.03；25项临床试验；N=11271）以及沙美特罗联合治疗（OR，0.90；95%CI，0.31～2.6；35项临床试验；N=13447）。每组数据我们并没有进行异质性检验，且认为各组数据稳定性良好。各组间死亡率的绝对差异非常小，超过26周后任意一种单一治疗的死亡率增长了0.07%（95%CI，2～23），超过32周后任一种联合治疗则增长了0.03%（95%CI，3～17）。由于联合治疗试验方案的设计不同于单一治疗，因此在联合治疗中很少出现死亡病例。因此我们并不能间接地证明常规的联合治疗法是否比单一治疗更安全。在使用福莫特罗和沙美特罗进行的单一治疗试验中仅出现1个死亡病例，所以关于死亡率的数据并不充分。由直接比较法获得的非致死性严重不良事件数据表明：在接受单纯沙美特罗治疗的成年患者中非致死性严重不良事件的发生率升高(OR值 1.14, 95% CI: 1.01～1.28, I(2) = 0%, 13项临床试验, N = 30, 196)。但是其他综述的结果并没有统计学意义：福莫特罗单一治疗(OR值1.26, 95% CI:078～2.04, I(2) = 15%, 17项临床试验, N = 5758), 福莫特罗联合治疗(OR值 0.99, 95% CI: 0.77～1.27, I(2) = 0%,25项临床试验, N = 11271), 以及沙美特罗联合治疗(OR值 1.15, 95% CI: 0.91～1.44, I(2) = 0%,35项临床试验, N = 13447)。结果显示，超过26周后单一疗法患者死亡率升高了0.43% (95% CI：6～85)，而32周后联合治疗的死亡率升高了0.16% (95% CI：22～60)，说明福莫特罗和沙美特罗的单一治疗会使患者死亡率出现绝对升高。但通过直接比较福莫特罗和沙美特罗作为单一治疗或联合治疗成人哮喘的安全性的结果并没有统计学意义。
根据我们检索到的临床试验结果并不能确切地认为，在吸入性糖皮质激素治疗的基础上常规应用福莫特罗或沙美特罗能够增加成人或青少年哮喘患者致死性严重不良事件的发生风险。在沙美特罗的单一疗法中发现其非致死性严重不良事件增多，而在使用福莫特罗或沙美特罗联合吸入性糖皮质激素的临床试验中虽然其非致死性严重不良事件呈现轻微的增多，但并不能和前者得出相同的结论。然而，如果能够证实使用福莫特罗或沙美特罗联合吸入性糖皮质激素能够提高哮喘控制水平，那么根据FDA指南意见，将福莫特罗或沙美特罗置入联合吸入装置中治疗成人哮喘会更加安全可靠。如果使用长效β2受体激动剂能够改善哮喘控制水平，这将防止吸入性糖皮质激素对长效β2受体激动剂的替代。我们期待着在成人和青少年哮喘患者中正在进行的三大临床试验的结果，这将提供更多的关于监管条件缺乏的情况下采用联合疗法治疗哮喘的安全性的信息，同时也将提供关于青少年哮喘治疗的相关信息。
文献来源：Cates CJ, Wieland LS, Oleszczuk M, et al. Safety of regular formoterol or salmeterol in adults with asthma: an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev, 2014, Feb 6; 2: CD010314
采用随机对照的方法，应用安慰剂或等剂量吸入性糖皮质激素作为对照，评估常规使用福莫特罗或沙美特罗或联合吸入性糖皮质激素治疗成人哮喘的安全性。
我们在Cochrane系统综述数据库中检索2013年6月以后的关于常规应用福莫特罗和沙美特罗安全性评价的综述。同时与2013年9月开展的另一项临床试验的数据相结合。应用AMSTAR工具对所有综述的反应度和质量进行评估。选取综述中年龄超过12或18岁的成人数据，并结合综述中关于福莫特罗和沙美特罗安全性的结果，作为对日两次常规应用长效β2受体激动剂的安全性的评估，并将此结果用于单一治疗组与安慰剂组和联合治疗组与等剂量吸入糖皮质激素组。
我们检索到6篇高质量、最新的Cochrane综述。其中, 4篇综述(61366受试者涉及89项临床试验)与常规使用福莫特罗或沙美特罗单一或联合治疗成人哮喘的安全性相关。剩余2篇采用了随机对照方法评估了福莫特罗和沙美特罗临床使用的安全性，其中1116名受试者进行的3项临床试验中采用了单一疗法（ICS作为基础治疗）, 8498名受试者所进行的10项临床试验中采用联合疗法。在2013年9月的检索结果中筛选出了5项新的相关研究，其中693名成人哮喘患者进行了以等剂量的氟替卡松为对照，福莫特罗/氟替卡松联合治疗的临床对照研究；447名受试者进行了以安慰剂为对照福莫特罗单一治疗的临床对照研究。目前缺乏福莫特罗治疗青少年哮喘临床试验报道。总之，发现原始数据的偏倚风险很低，而且通过直接比较发现所有综述中关于各种原因导致的死亡事件的增加并没有统计学意义。然而，也没用综述能够排除常规使用福莫特罗或沙美特罗（单一治疗对比安慰剂和联合治疗对比ICS）治疗成人哮喘可能会造成死亡率成倍增加。通过直接比较得出的死亡率的结果，如下：福莫特罗单一治疗（OR，4.49；95%CI，0.24～84.80；13项试验；N=4824）, 沙美特罗单一治疗(OR，1.33；95%CI，0.85～2.08；10项临床试验；N=29128), 福莫特罗联合治疗（OR，3.56；95%CI，0.79～16.03；25项临床试验；N=11271）以及沙美特罗联合治疗（OR，0.90；95%CI，0.31～2.6；35项临床试验；N=13447）。每组数据我们并没有进行异质性检验，且认为各组数据稳定性良好。各组间死亡率的绝对差异非常小，超过26周后任意一种单一治疗的死亡率增长了0.07%（95%CI，2～23），超过32周后任一种联合治疗则增长了0.03%（95%CI，3～17）。由于联合治疗试验方案的设计不同于单一治疗，因此在联合治疗中很少出现死亡病例。因此我们并不能间接地证明常规的联合治疗法是否比单一治疗更安全。在使用福莫特罗和沙美特罗进行的单一治疗试验中仅出现1个死亡病例，所以关于死亡率的数据并不充分。由直接比较法获得的非致死性严重不良事件数据表明：在接受单纯沙美特罗治疗的成年患者中非致死性严重不良事件的发生率升高(OR值 1.14, 95% CI: 1.01～1.28, I(2) = 0%, 13项临床试验, N = 30, 196)。但是其他综述的结果并没有统计学意义：福莫特罗单一治疗(OR值1.26, 95% CI:078～2.04, I(2) = 15%, 17项临床试验, N = 5758), 福莫特罗联合治疗(OR值 0.99, 95% CI: 0.77～1.27, I(2) = 0%,25项临床试验, N = 11271), 以及沙美特罗联合治疗(OR值 1.15, 95% CI: 0.91～1.44, I(2) = 0%,35项临床试验, N = 13447)。结果显示，超过26周后单一疗法患者死亡率升高了0.43% (95% CI：6～85)，而32周后联合治疗的死亡率升高了0.16% (95% CI：22～60)，说明福莫特罗和沙美特罗的单一治疗会使患者死亡率出现绝对升高。但通过直接比较福莫特罗和沙美特罗作为单一治疗或联合治疗成人哮喘的安全性的结果并没有统计学意义。
根据我们检索到的临床试验结果并不能确切地认为，在吸入性糖皮质激素治疗的基础上常规应用福莫特罗或沙美特罗能够增加成人或青少年哮喘患者致死性严重不良事件的发生风险。在沙美特罗的单一疗法中发现其非致死性严重不良事件增多，而在使用福莫特罗或沙美特罗联合吸入性糖皮质激素的临床试验中虽然其非致死性严重不良事件呈现轻微的增多，但并不能和前者得出相同的结论。然而，如果能够证实使用福莫特罗或沙美特罗联合吸入性糖皮质激素能够提高哮喘控制水平，那么根据FDA指南意见，将福莫特罗或沙美特罗置入联合吸入装置中治疗成人哮喘会更加安全可靠。如果使用长效β2受体激动剂能够改善哮喘控制水平，这将防止吸入性糖皮质激素对长效β2受体激动剂的替代。我们期待着在成人和青少年哮喘患者中正在进行的三大临床试验的结果，这将提供更多的关于监管条件缺乏的情况下采用联合疗法治疗哮喘的安全性的信息，同时也将提供关于青少年哮喘治疗的相关信息。
文献来源：Cates CJ, Wieland LS, Oleszczuk M, et al. Safety of regular formoterol or salmeterol in adults with asthma: an overview of Cochrane reviews. Cochrane Database Syst Rev, 2014, Feb 6; 2: CD010314
（中国医科大学附属一院呼吸科 苏新明 翻译 孔灵菲 审校）
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