哮喘联盟

   摘要
   过敏性气道炎症一般认为是Th2型免疫反应。近期研究显示，Th17型免疫反应也在过敏性气道炎症，特别是在中性粒细胞气道炎症（严重哮喘的标志）的致病中起到重要作用。我们前期的研究发现，树突状细胞针对幼稚CD4(+) T 细胞，通过抗原特异性细胞间相互作用释放多巴胺，后者与多巴胺D1样受体结合后诱导Th17细胞分化。D1样受体拮抗剂能缓解Th17介导的疾病，如实验性自身免疫性脑脊髓炎和自身免疫性糖尿病。然而，抑制D1样受体对Th17介导的气道炎症的影响尚未深入研究。本试验旨在研究D1样受体拮抗剂是否能抑制卵清蛋白（OVA）TCR转基因小鼠（DO11.10小鼠）中OVA诱导的中性粒细胞气道炎症，并阐述该作用的机制。DO11.10小鼠雾化吸入OVA或PBS，一部分小鼠在OVA雾化吸入之前口服D1样受体拮抗剂。D1样受体拮抗剂能显著抑制DO11.10小鼠OVA诱导的中性粒细胞气道炎症，同样能抑制IL-17的产生和肺部IL-17细胞的浸润。此外，D1样受体拮抗剂能抑制肺部CD11c(+)APC产生IL-23。相反，D1样受体拮抗剂不能增加肺内Foxp3(+)调节性T细胞含量。D1样受体拮抗剂既不能抑制非特异性LPS诱导的中性粒细胞气道炎症，也不能抑制OVA诱导的嗜酸性粒细胞气道炎症。这些结果显示，D1样受体拮抗剂能抑制Th17介导的中性粒细胞气道炎症。因此，抑制D1样受体有可能成为治疗中性粒细胞依赖性严重哮喘的一个新策略。

                                                               （刘国梁 审校） 
                                 J Immunol. 2011 Apr 6. [Epub ahead of print]



Dopamine D1-Like Receptor Antagonist Attenuates Th17-Mediated Immune Response and Ovalbumin Antigen-Induced Neutrophilic Airway Inflammation.

Nakagome K, Imamura M, Okada H, Kawahata K, Inoue T, Hashimoto K, Harada H, Higashi T, Takagi R, Nakano K, Hagiwara K, Kanazawa M, Dohi M, Nagata M, Matsushita S.

Department of Respiratory Medicine, Saitama Medical University, Saitama 350-0495, Japan;

Abstract 
Allergic airway inflammation is generally considered a Th2-type immune response. Recent studies, however, demonstrated that Th17-type immune responses also play important roles in this process, especially in the pathogenesis of neutrophilic airway inflammation, a hallmark of severe asthma. We previously reported that dendritic cells release dopamine to naive CD4(+) T cells in Ag-specific cell-cell interaction, in turn inducing Th17 differentiation through dopamine D1-like receptor (D1-like-R). D1-like-R antagonist attenuates Th17-mediated diseases such as experimental autoimmune encephalomyelitis and autoimmune diabetes. However, the effect of antagonizing D1-like-R on Th17-mediated airway inflammation has yet to be studied. In this study, we examined whether D1-like-R antagonist suppresses OVA-induced neutrophilic airway inflammation in OVA TCR-transgenic DO11.10 mice and then elucidated the mechanism of action. DO11.10 mice were nebulized with OVA or PBS, and some mice received D1-like-R antagonist orally before OVA nebulization. D1-like-R antagonist significantly suppressed OVA-induced neutrophilic airway inflammation in DO11.10 mice. It also inhibited the production of IL-17 and infiltration of Th17 cells in the lung. Further, D1-like-R antagonist suppressed the production of IL-23 by lung CD11c(+) APCs. In contrast, D1-like-R antagonist did not increase Foxp3(+) regulatory T cells in the lung. D1-like-R antagonist neither suppressed nonspecific LPS-induced neutrophilic airway inflammation nor OVA-induced eosinophilic airway inflammation. These results indicate that D1-like-R antagonist could suppress Th17-mediated neutrophilic airway inflammation, raising the possibility that antagonizing D1-like-R serves as a promising new strategy for treating neutrophil-dominant severe asthma. 

J Immunol. 2011 Apr 6. [Epub ahead of print]