哮喘联盟

   背景：长期使用长效β2-肾上腺素受体激动剂(LABAs)可导致β2-肾上腺素受体脱敏，且与哮喘发病率增加有关。LABA与糖皮质激素吸入联合治疗则能改善哮喘控制水平。但会出现如下问题：糖皮质激素治疗是否能抑制由LABA长期使用诱导气道平滑肌(ASM)收缩功能改变所导致的促哮喘作用。
   目的：本试验研究糖皮质激素对长期LABA暴露诱导ASM收缩舒张功能变化的保护作用及其潜在机制。方法：在有或无地塞米松处理情况下，检测LABA（沙美特罗）暴露24 h后，人ASM细胞和兔ASM组织中激动剂诱导的环磷酸腺苷积聚、平滑肌收缩舒张反应、特异性糖皮质激素调节分子表达。
   结果：沙美特罗处理后的ASM存在环磷酸腺苷产生异常、平滑肌对异丙肾上腺素舒张反应异常以及乙酰胆碱诱导的收缩性增强。长时间LABA暴露的促哮喘作用可能与磷酸二酯酶4 (PDE4)表达及活性上调相关，而地塞米松能抑制上述作用。此外，（1）地塞米松能抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）中细胞外信号调节激酶1 和2 （ERK1/2）的活化，而后者在沙美特罗暴露的ASM中能上调PDE4的表达。（2）地塞米松对沙美特罗诱导ERK1/2活化及其随后PDE4介导的ASM反应性的抑制作用，可被基因沉默或药理学方法（如地塞米松诱导MAPK磷酸酶1表达的抑制剂，也就是内源性ERK1/2信号失活剂）所阻断。
   结论：糖皮质激素能抑制长期LABA暴露促哮喘作用，因为糖皮质激素能诱导MAPK磷酸酶1上调从而抑制LABA暴露ASM中ERK1/2信号。
                                                                （苏楠 审校）
             J Allergy Clin Immunol. 2010 May;125(5):1020-7. Epub 2010 Apr 14.


Mechanism of glucocorticoid protection of airway smooth muscle from proasthmatic effects of long-acting beta2-adrenoceptor agonist exposure.

Nino G, Hu A, Grunstein JS, Grunstein MM.

Children’s Hospital of Philadelphia Research Institute, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA, USA.

Abstract

BACKGROUND: Chronic use of long-acting beta2-adrenergic receptor agonists (LABAs), resulting in beta2-adrenergic receptor desensitization, has been associated with increased asthma morbidity. When LABAs are used in combination with inhaled glucocorticoids, however, asthma control is improved, raising the following question: Do glucocorticoids inhibit the proasthmatic mechanism that mediates altered contractility in LABA-exposed airway smooth muscle (ASM)? 
OBJECTIVE: This study aimed to identify the potential protective role and mechanism of action of glucocorticoids in mitigating the effects of prolonged LABA exposure on ASM constrictor and relaxation responsiveness. 
METHODS: Cultured human ASM cells and isolated rabbit ASM tissues were examined for induced changes in agonist-mediated cyclic adenosine monophosphate accumulation, constrictor and relaxation responsiveness, and expression of specific glucocorticoid-regulated molecules after 24-hour exposure to the LABA salmeterol in the absence and presence of dexamethasone. 
RESULTS: Salmeterol-exposed ASM exhibited impaired cyclic adenosine monophosphate and relaxation responses to isoproterenol and increased acetylcholine-induced contractility. These proasthmatic effects of prolonged LABA exposure were attributed to upregulated phosphodiesterase 4 (PDE4) activity and were ablated by pretreatment with dexamethasone. Further studies demonstrated that (1) dexamethasone suppressed activation of the mitogen-activated protein kinases extracellular signal-regulated kinases 1 and 2 (ERK1/2), which upregulate PDE4 expression in salmeterol-exposed ASM; and (2) the inhibitory actions of dexamethasone on salmeterol-induced ERK1/2 activation and resultant PDE4-mediated changes in ASM responsiveness were prevented by gene silencing or pharmacologic inhibition of dexamethasone-induced expression of mitogen-activated protein kinase phosphatase 1, an endogenous deactivator of ERK1/2 signaling. 
CONCLUSION: Glucocorticoids prevent the adverse proasthmatic effects of prolonged LABA exposure on airway responsiveness as a result of glucocorticoid-induced upregulation of mitogen-activated protein kinase phosphatase 1, which inhibits proasthmatic ERK1/2 signaling in the LABA-exposed ASM.

J Allergy Clin Immunol. 2010 May;125(5):1020-7. Epub 2010 Apr 14.