哮喘联盟

   通过线性脂溶性二亚甲基连接器或特殊设计的构象限制性三相连接器，将两个或三个美卡拉明或2,2,6,6-四甲基哌啶（bis-TMP）分子结合，能合成一系列的二和三-叔胺类似物，在大鼠纹状体切片中发现，该类似物为nAChRs较强的拮抗剂，并介导尼古丁诱导的[(3)H]多巴胺释放。复合物7e、14b和16对降低尼古丁诱导的[(3)H]多巴胺释放具有较强的作用，其IC(50)分别为2.2、46和107 nM。这些新型类似物的一级结构-活性数据显示亚甲基连接器长度在二-类似物系列中的重要性。这些二-叔胺类似物为设计对nAChRs有较强抑制作用的药用配体提供新方法。nAChRs介导纹状体尼古丁诱导的多巴胺释放，且nAChRs亦是研究戒烟治疗方法有益的靶向受体。

                                                              （陈欣 审校） 
                     Bioorg Med Chem Lett. 2010 Jan 4. [Epub ahead of print]

Novel bis-2,2,6,6-tetramethylpiperidine (bis-TMP) and bis-mecamylamine antagonists at neuronal nicotinic receptors mediating nicotine-evoked dopamine release.

Zhang Z, Pivavarchyk M, Subramanian KL, Deaciuc AG, Dwoskin LP, Crooks PA.
College of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Sciences, University of Kentucky, Lexington, KY 40536-0082, United States.
By linking two or three mecamylamine or 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (TMP) molecules together via a linear lipophilic bis-methylene linker or a specially designed conformationally restricted tris-linker, a series of bis- and tris-tertiary amine analogs has been synthesized and evaluated as potent antagonists at nAChRs mediating nicotine-evoked [(3)H]dopamine release from rat striatal slices. Compounds 7e, 14b and 16 demonstrated high potency in decreasing nicotine-evoked [(3)H]dopamine release (IC(50)=2.2, 46, and 107nM, respectively). The preliminary structure-activity data obtained with these new analogs suggest the importance of the length of the methylene linker in the bis-analog series. Such bis-tertiary amino analogs may provide a new strategy for the design of drugable ligands that have high inhibitory potency against nAChRs mediating nicotine-evoked dopamine release in striatum, which have been suggested to be target receptors of interest in the development of potential smoking cessation therapies. 
Bioorg Med Chem Lett. 2010 Jan 4. [Epub ahead of print]