GINA2022关于哮喘严重程度评估要点及思考
2022/07/29
徐桂铃 赵文驱 赵海金 蔡绍曦
南方医科大学南方医院 510515
临床更多注重于哮喘的初始诊断，对哮喘随访管理及风险评估相对不足。哮喘严重程度评估有助于临床医生用药选择及预后判断，也利于改善用药依从性及患者自身管理不足。然而，哮喘严重程度判断标准目前尚未统一，临床上经常低估患者病情。现结合国际及国内指南，分析哮喘严重程度判断依据与标准，以及未来关注和探讨的问题。南方医科大学南方医院 510515
一、指南关于哮喘严重程度判断标准
现有哮喘严重程度评估主要来自于美国胸科协会-欧洲呼吸协会（ATS-ERS）工作组推荐意见，也被国际大多数指南包括中国哮喘防治指南1及GINA20222引用。哮喘严重程度的定义是从控制患者症状和病情恶化所需的治疗水平进行回顾性评估，即在至少3-6个月的治疗后来进行判断，主要区分为轻度、中度和重度哮喘：①轻度哮喘：按需使用吸入性糖皮质激素（ICS）-福莫特罗或低剂量ICS加所需SABA可得到良好控制的哮喘；②中度哮喘：通过第3级或第4级治疗得到良好控制的哮喘，例如在任何一个治疗过程中使用低剂量或中剂量ICS-LABA；③重度哮喘：尽管使用了高剂量ICS-LABA的优化治疗，但仍无法控制的哮喘，或一直需要高剂量ICS-LABA才能避免哮喘失去控制，一旦降级，哮喘无法控制。
显然，通过这种回顾性的定义，只能由达到良好控制并且获取患者最低剂量维持用药，或者经优化治疗患者仍然不能控制才能评估。
GINA2022指南和专业临床实践中已广泛接受基于“治疗困难”的重度哮喘这一回顾性定义。其具有明显的临床效用，因为这种方法可以识别那些可能因转诊到呼吸专科（如果可以的话）而获益的患者，这些患者通过进一步检查、表型分析和添加额外的治疗如生物靶向药物而受益。2
相比之下，轻度哮喘的回顾性定义的临床效用较不明确。根据这一定义，哮喘只有在几个月的治疗后，并且在使用低剂量ICS或根据需要的ICS-福莫特罗的情况下，哮喘仍能得到良好控制，才能被归类为“轻度”，所以它在决定未来的治疗方面未显示出明显的价值。因此，GINA2022建议在临床实践中应避免使用术语“轻度哮喘”，代之以描述患者的症状控制情况和当前治疗的危险因素，因为“轻度哮喘”经常被解释为患者处于低风险，不需要控制治疗，但高达30%的哮喘急性发作和死亡病例发生在症状不频繁的轻度哮喘患者身上。若需要使用“轻度哮喘”，则提醒患者仍可能有严重或致命的病情恶化风险，并且使用低剂量ICS或按需使用低剂量ICS-福莫特罗来降低风险。2
J. Mark FitzGerald等3通过系统性的回顾发现，轻度哮喘的可信定义可能需要集中在症状控制上，包括或不进行肺功能评估。然而，临床医生和患者必须同时意识到，轻度哮喘患者可能仍然有严重的和潜在的危及生命的或致命的病情恶化的风险，尽管很少发生。这与目前的GINA评估方法一致，强调了近期症状控制和未来不良结局风险之间的潜在不一致，并建议对两者进行评估。 GINA还建议2在人群观察性研究中描述实际治疗情况，而不推断严重程度；建议在临床试验中根据哮喘控制和治疗水平描述患者群体。
二、真实世界哮喘严重程度如何区分
在不同的使用场合下通常采用不同的标准。①在社区和初级保健医院中，“严重”或“轻度”哮喘的区分大多是根据其症状或恶化的频率或严重程度，而忽略了治疗方法。②在人群的研究中，通常仅根据GINA或英国胸科协会（BTS ）指南所规定的治疗水平来区分“轻度”、“中度”或“重度”哮喘，忽略了患者的哮喘控制水平。③而在大多数生物靶向治疗的临床试验中很少考虑相关影响因素，如不正确的吸入技术、患者糟糕的依从性，或存在未治疗的共存病，以及在患者登记入组之前重新检查其哮喘控制情况，所以试验中的一些患者可能患有“难治性哮喘”，而不是重度哮喘。④在开始控制症状的治疗之前，一些指南使用了较老的、典型的哮喘严重程度分类，主要基于症状、SABA使用频率、夜间醒来次数、肺功能和病情加重情况。这种分类区分了“间歇性”和“轻度持续性”哮喘，但它是基于一个未经检验的假设，所谓的“间歇性”哮喘患者会有严重或致命的病情恶化风险。而且这种基于症状的分类常由于超范围的使用导致了临床上的混淆。⑤对于目前无法获得ICS等药物的资源匮乏的国家，世界卫生组织对重度哮喘的定义还包括了一类“未经治疗的重度哮喘”，对应于未接受控制症状治疗的患者的无法控制的哮喘。2
Fabiana Furci等分析发现，专家指定的哮喘严重程度和全科医生评估的严重程度，在中-重度哮喘患者，特别是在重度哮喘病例中缺乏一致性，从而导致了治疗的不平衡。他们认为哮喘严重程度的概念往往比这个定义更复杂，需要考虑能影响肺功能参数、临床症状和气道炎症的外部因素和共存疾病，这些常常是哮喘控制失败的原因。4从以上也可以看出，哮喘严重程度的分类很多，但其在临床实际应用上仍然缺乏一致性5，提示，哮喘严重程度和控制的标准需要标准化，这对于促进不同研究的可比性和其结果的适用性至关重要。
三、患者评估严重程度
有研究表明，几乎有一半的患者对自己的哮喘控制程度存在误解，有些患者已经控制了哮喘，却认为它无法控制，但更多的是，有些患者认为自己得到了控制，却没有真正得到控制。6南方医院一项调查显示，未良好控制的哮喘患者中48．8％的患者认为自己已经完全控制，达良好控制者中20％患者认为症状未完全控制。而来自法国348个社区药房的数据表明，高达68．5％的患者高估了自已的哮喘控制水平。大部分未控制哮喘患者不能正确感知自己的实际症状控制水平。7对于患者本身来说，如果他们的症状很强烈或很频繁，他们会认为自己的哮喘很严重，但通过正确的治疗，或者改进吸入技术，或者提高依从性，其症状和肺功能可以迅速改善。如果哮喘症状很容易被SABA缓解或者不频繁，患者通常认为他们的哮喘是轻微的。故而患者经常将“轻度哮喘”一词解释为他们没有严重病情恶化的风险，也不需要接受控制症状治疗。2
Alan Kaplan通过案例研究认为“轻度”哮喘是用词不当——这些患者仍然可能经历严重的病情恶化，这可能是致命的，即使他们看起来得到了很好的控制，并坚持维持治疗。而且许多轻度哮喘患者只使用SABA进行治疗，即使开了ICS，许多轻度哮喘患者也不会按照医嘱服用，而是在有症状时间歇性地使用，或者根本不使用。8这些都提示了单独依赖药物治疗的类型或剂量与症状控制的程度，不足以预测哮喘患者出现不良结局的风险。
四、预测哮喘重度发作的危险因素
临床上，哮喘急性发作尤其是重度发作是判断哮喘严重程度的非常重要的指标之一。GINA指南亦建议，即使症状控制良好，也需要评估未来发作的风险。2不依赖于症状控制的风险因素包括，既往1年内≧1次的发作、社会经济问题、依从性差、不正确的吸入技术、低FEV1（<60%）、抽烟及血嗜酸粒细胞增高。但缺乏预测未来严重发作风险的客观生物标志物。因此寻找准确、易于计量和可重复的生物标志来进行哮喘发作风险与治疗的分层非常重要。以下方面可能对未来预测哮喘严重发作具有判断价值，值得关注。
1、嗜酸性粒细胞和FeNO
无论处于哪一年龄段，大多数的重度哮喘患者，主要是2型(T2)炎症介导的，特别是在严重的儿童和成人哮喘中存在一种特异性的易加重的表型，针对T2介质的单克隆抗体（如美伯利珠，贝那利珠，度普利尤）治疗的显著成功就是例证。一系列针对下游和上游（如抗警报素TSLP）T2细胞因子的靶向抑制剂现在已经获得许可，已经经历或正在进行关键的III期临床试验，用于重度嗜酸性粒细胞加重表型哮喘。9中国C‐BIOPRED研究亦显示，使用血EOS ≥ 300/μl 作为T2标志，38.4% 重度哮喘分类为重度嗜酸粒细胞哮喘，如以痰EOS≥ 2.5%，则有76.8%分类为重度嗜酸粒细胞哮喘。因此，气道或血嗜酸性粒细胞可能成为重度哮喘的重要生物标志物。10从14.8万名以上且大于13岁的哮喘患者中至少3次血液嗜酸性粒细胞计数的真实数据表明，血嗜酸性粒细胞升高，无论是间歇性的还是持续的，都意味着病情恶化的风险增加。在成人哮喘中，相对于低FeNO和嗜酸性粒细胞水平的患者，FeNO≥50 ppb和血嗜酸性粒细胞水平≥300细胞/µL的患者病情恶化风险>3.5倍。而血嗜酸性粒细胞和FeNO的联合使用比单独使用其中一种生物标志物具有更大的预后判断价值。9
2、变应性致敏作用
在学龄儿童和青少年中观察到重度哮喘和变应性致敏作用之间有很强的相关性。在儿童和成人中，致敏作用和病毒感染的同时发生增加了因哮喘发作而住院的风险，且致敏作用与对ICS的不同反应有关。过敏原特异性 IgE 增高是诊断过敏性哮喘的重要依据之一，其水平高低可以反映哮喘患者过敏状态的严重程度。一项U-BIOPRED重度哮喘队列研究显示IgE与多种蛋白质之间的相互作用网是患有过敏性哮喘的学龄儿童和成人哮喘严重程度的预测因子。9靶向IgE（如奥马珠单抗）的治疗可以显著减少重度哮喘发作，亦支持过敏因素在更严重哮喘发病中的作用。中国有超过50%的哮喘患者对过敏原过敏，国内研究显示，奥马珠单抗治疗已被证明对中度至重度过敏性哮喘患者有效，且监测这些患者的总IgE水平的短期（4周）变化和过敏原谱可能有助于预测临床反应11 12。
3、遗传易感性
虽然轻度和重度哮喘之间存在大量的遗传关联，但有一些多态性仅与中度至重度疾病相关，包括GATA3、MUC5AC和KIAA1109外显子区或附近的变异。在儿童哮喘中，钙粘蛋白相关家族成员3(CDHR3)的一种变异证明与重度哮喘表型相关，其特征是早发和复发性严重加重，silico and mechanistic等研究亦表明，CDHR3 可能是鼻病毒C(RV-C)的受体。成人肺功能和COPD的多基因风险评分可以识别儿童在晚年发展为肺结构和功能受损的风险以及在哮喘和COPD相交集处的可控机制(例如，与气道纤毛发育和通过SMAD3传递TGF-β信号相关的基因)。9
4、宿主的免疫反应、感染和微生物生态失调
宿主对病毒的固有免疫反应可能是哮喘严重程度和病情恶化的重要决定因素。宿主的免疫反应对于开发治疗病毒诱导的病情恶化的新疗法很重要。病毒感染可改变气道上皮屏障和微生物环境，以及表观遗传变化，如miRNA的调节。13经RV-16刺激后，外周血单核细胞的低干扰素诱导和高促炎细胞因子反应与早发性重度哮喘和早期生活变应性致敏作用相关。多项研究表明，中重度哮喘的气道微生物群发生改变，气道样本中富集变形杆菌如嗜血杆菌，变形菌与组织嗜酸性粒细胞呈负相关，而与Th17上皮基因表达呈正相关。最近一项关于严重的学龄前喘息的研究表明，在未来的干预研究中，诱导痰中的细菌学可能是对治疗进行分层的有用的生物标志物，可用以测试有关气道微生物群的信息是否可用于靶向抗生素治疗。9
5、环境因素
在个体患者中，哮喘的严重程度和病情加重与环境有关。PM2.5能诱导多种促炎细胞因子的释放，这些因子是触发和加重哮喘的机制。13有荟萃分析表明，室外环境的组成部分，例如臭氧和氮暴露，以剂量依赖的方式增加了哮喘恶化的风险。室内环境在预测哮喘风险方面可能同样重要，例如——挥发性有机化合物已被证明与哮喘症状的增加有关。9
五、总结与展望
目前哮喘严重程度的定义是从控制患者症状和病情恶化所需的治疗水平进行回顾性评估，然而这种回顾性评估可能使得患者本身的病情被低估了，尤其是发生在轻度哮喘的患者身上。而且在不同的场合下，哮喘严重程度判断标准尚未完全统一，使其在临床上的使用易被混淆。
对于患者来说，其更容易被自身症状表象所迷惑，从而错误地估计了自身的病情，造成治疗依从性下降。所以未来需要寻找更准确、易于计量和可重复的生物标志来进行哮喘发作风险与治疗的分层。
大多数的重度哮喘患者，主要是2型(T2)炎症介导的，其气道或者血嗜酸性粒细胞以及FeNO，特别是二者的联合使用，极有可能作为重度哮喘评估的生物标志物，值得临床重视。此外，多项研究表明，哮喘的严重程度和病情加重还与变应性致敏作用、遗传易感性、宿主对病毒的免疫反应、感染和微生物生态失调、特异性表型以及环境因素有明显的关联。然而，哮喘的严重程度和病情加重与上述关联之间的具体机制尚未完全明确，这些关联值得进一步阐明。还有一点需要注意的是，目前还没有公认的非T2型哮喘的生物标志物。未来将进一步探寻哮喘发作风险与治疗的分层的生物标志物，以发挥其在减少病情恶化方面的临床效用。
参考文献
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