GINA2022关于ACO的诊治建议及临床思考
2022/06/27
张茜 赵海金 蔡绍曦
南方医科大学南方医院 510515
哮喘及慢性阻塞性肺疾病（COPD）常合并存在，GINA2022年把同时具有哮喘和COPD相关临床特征的患者，称之为“哮喘慢阻肺重叠（asthma‑COPD overlap,ACO）”或哮喘+慢阻肺，这与2017GOLD指南把哮喘慢阻肺重叠综合征（ACOS）更新为ACO保持一致。自2014全球指南提出ACOS或ACO以来，临床和研究明显更加重视。GINA2022亦再次对ACO的定义、临床特征及初始治疗方面进行了阐述，同时也提出ACO诊治面临的一些问题。指出目前对于ACO的临床及生理特征、生物标记物、诊断标准、预后仍不能完全明确，本文结合指南及既往研究对以上问题进行分析及思考。南方医科大学南方医院 510515
GINA2022[1]明确指出ACO不是单一疾病，是临床上对于同时具有哮喘和COPD临床特征的描述性用语，是指包括不同潜在机制的不同临床表型。将ACO单独提出主要用于将重叠表型与哮喘及COPD相区分。
指南中描述ACO的患病率为9%-55%。因各类指南使用的诊断标准不同，流行病学数据存在差异。Hosseini M[2]等荟萃分析显示哮喘患者中ACO患病率为26.5%，COPD患者中患病率为29.6%。此外，文献报道[3]，ACO的发病平均年龄高于哮喘，但低于COPD。
指南指出ACO的临床特征重点在于呼吸道症状的特点（如触发因素、症状自行缓解或支扩剂/ICS治疗后缓解、症状间歇或周期性发作、气流可变性和/或持续性）、哮喘诊断史及暴露史（香烟和/或其有关COPD发病高危因素）。来自加拿大的研究指出，ACO患者的咳嗽、咳痰、喘息症状更为频繁[4]。此外，Barrecheguren等[5]发现，与COPD相比，ACO的mMRC及圣乔治评分（SGRQ）更高。同时，ACO患者表现出更多与哮喘相关的共病如变应性鼻炎、胃食管反流病。这些研究结果均提示ACO的症状负担更重，更需得到进一步重视。
对于ACO患者的肺功能检测结果，指南中提出应明确有持续性气流受限伴或不伴支扩剂后的气流可逆性。文献报道[6]，ACO患者FEV1值明显低于哮喘患者，但与COPD相似。Park等[7]随访研究发现，ACO患者的FEV1年下降速度低于COPD。
目前对于ACO的诊断标准，指南中并未提出明确的诊断条目。参考相关文献[8]，诊断主要着重于：①肺功能检测为持续性气流受限；②吸烟史和/或有毒、有害气体（颗粒）暴露史；③40岁之前已诊断哮喘；④支扩剂后的气流可逆性或气道高反应性。目前已有一些指南将血IgE水平、外周血嗜酸性粒细胞计数、FENO值纳入诊断次要标准。显然，现有ACO诊断主要基于一种复合指标模式。
对于ACO的诊断，近年来，学者们期望通过生物标记物来辅助诊断ACO。血清嗜酸性粒细胞来源的神经毒素、血清YKL-40、血清骨膜素、IL-9、中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白等有可能成为ACO的生物标记物。然而，这些新的生物标志物对ACO的诊断价值尚须进一步验证。
指南提出ACO初始治疗应按哮喘治疗，ICS是关键，不建议单独使用支气管扩张剂。应同时给予LAMA/LABA进行附加治疗，有利于更好的控制临床症状。目前，已有研究证实[9]，与ICA/LABA相比，ICA/LAMA/LABA三联制剂更有利于提高ACO的FEV1值。Reddel等[10]观察性研究结果推荐三联疗法可作为中-重度ACO患者的首选治疗方法。
此外，Maltby等[11]使用奥马珠单抗治疗ACO患者后，哮喘症状控制及健康相关生活质量得到明显改善，但对肺功能的改善有限。也有学者提出罗氟司特及阿奇霉素可用于ACO的治疗，但两种药物的疗效尚须更多临床证据。目前对于ACO药物治疗的重点在于吸入剂的使用，生物制剂有望成为ACO中特定临床表型的治疗药物。然而，目前对于ACO的新进药物治疗主要来自于哮喘及COPD研究数据推论，仍缺乏临床数据支持。
指南对于ACO的管理提出，吸入器的使用、戒烟、避免有毒/有害气体的暴露、肺康复及疫苗接种、定期随访、自我管理等措施同样适用于ACO。但对于ACO的预后并未过多阐述。文献报道[3]，与哮喘或COPD相比，ACO的病情恶化更频繁、更高的住院风险、生活质量更差、肺功能下降更快、死亡率更高。其中，ACO合并晚发型哮喘（＞40岁诊断的哮喘）预后最差[12]。但亦有研究显示[13]，基于支气管舒张试验阳性诊断的ACO相比COPD，有更好的预后，比如急性加重更少、肺功能指标FEV1恢复的可能性更大。
总之，GINA2022对ACO的诊治建议主要在于关注患者的临床特征及ICS的推荐使用，对于ACO的诊断标准仍持保留态度，未提出明确建议。对于ACO的发病机制的研究、生物标记物及新进药物的研发仍需进一步的探索。
参考文献：
1.2022 GINA Report .Global Strategy for Asthma Management and Prevention.https://ginasthma.org.
2.Hosseini M, Almasi-Hashiani A, Sepidarkish M, et al. Global prevalence of asthma-COPD overlap (ACO) in the general population: a systematic review and meta-analysis[J]. Respir Res,2019,20(1):229.
3.Odimba U, Senthilselvan A, Farrell J, et al. Current Knowledge of Asthma-COPD Overlap (ACO) Genetic Risk Factors, Characteristics, and Prognosis[J]. COPD,2021,18(5):585-595.
4.Senthilselvan A, Beach J. Characteristics of asthma and COPD overlap syndrome (ACOS) in the Canadian population[J]. J Asthma,2019,56(11):1129-1137.
5.Barrecheguren M, Pinto L, Mostafavi-Pour-Manshadi S M, et al. Identification and definition of asthma-COPD overlap: The CanCOLD study[J]. Respirology,2020,25(8):836-849.
6.Mekov E, Nunez A, Sin D D, et al. Update on Asthma-COPD Overlap (ACO): A Narrative Review[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2021,16:1783-1799.
7.Park H Y, Lee S Y, Kang D, et al. Favorable longitudinal change of lung function in patients with asthma-COPD overlap from a COPD cohort[J]. Respir Res,2018,19(1):36.
8.Leung C, Sin D D. Asthma-COPD Overlap: What Are the Important Questions?[J]. Chest,2022,161(2):330-344.
9.IshiuraY,FujimuraM,OhkuraN,etal. Triple Therapy with Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol Fumarate Improves Inspiratory Capacity in Patients with Asthma-Chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2020,15:269-277.
10.Reddel H K, Vestbo J, Agusti A, et al. Heterogeneity within and between physician-diagnosed asthma and/or COPD: NOVELTY cohort[J]. Eur Respir J,2021,58(3).
11.Maltby S, Gibson P G, Powell H, et al. Omalizumab Treatment Response in a Population With Severe Allergic Asthma and Overlapping COPD[J]. Chest,2017,151(1):78-89.
12.Lange P, Colak Y, Ingebrigtsen T S, et al. Long-term prognosis of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap in the Copenhagen City Heart study: a prospective population-based analysis[J]. Lancet Respir Med,2016,4(6):454-462.
13.Park HJ, Byun MK, Kim HJ, et al. Asthma-COPD Overlap Shows Favorable Clinical Outcomes Compared to Pure COPD in a Korean COPD Cohort. Allergy Asthma Immunol Res. 2017 Sep;9(5):431-437.
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